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成人原发免疫性血小板减少诊断与治疗中国专家共识（2016版）
中华医学会血液学分会止血与血栓学组
一、概述 原发免疫性血小板减少症（ｐｒｉｍａｒｙ ｉｍｍｕｎｅ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ，ＩＴＰ）既往亦称特发性血小板减少性紫癜，是一种获得性自身免疫性出血性疾病，约占出血性疾病总数的1／3．成人的年发病率为5～10／10万，育龄期女性发病率高于同年龄组男性，60岁以上老年人是该病的高发群体。临床表现以皮肤黏膜出血为主，严重者可发生内脏出血，甚至颅内出血，出血风险随年龄增长而增加。部分患者仅有血小板减少而没有出血症状。部分患者有明显的乏力症状。 该病主要发病机制是由于患者对自身抗原的免疫失耐受，导致免疫介导的血小板破坏增多和免疫介导的巨核细胞产生血小板不足。阻止血小板过度破坏和促进血小板生成是ＩＴＰ现代治疗不可或缺的重要方面。
二、诊断要点 ITP的诊断是临床排除性诊断，其诊断要点如下： １．至少２次血常规检查示血小板计数减少，血细胞形态无异常。 ２．脾脏一般不增大。 ３．骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。 ４．须排除其他继发性血小板减少症：如自身免疫性疾病、甲状腺疾病、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常（再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征）、恶性血液病、慢性肝病脾功能亢进、常见变异性免疫缺陷病（ＣＶＩＤ）以及感染等所致的继发性血小板减少，血小板消耗性减少，药物诱导的血小板减少，同种免疫性血小板减少，妊娠血小板减少，假性血小板减少以及先天性血小板减少等。
５．诊断ＩＴＰ的特殊实验室检查： ① 血小板抗体的检测：ＭＡＩＰＡ法和流式微球检测抗原特异性自身抗体的特异性较高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ＩＴＰ的诊断。 主要应用于下述情况： 骨髓衰竭合并免疫性血小板减少；一线及二线治疗无效的ＩＴＰ患者；药物性血小板减少；单克隆丙种球蛋白血症和获得性自身抗体介导的血小板无力症等罕见的复杂疾病。但该试验不能鉴别原发性ＩＴＰ与继发性ＩＴＰ。 ② 血小板生成素（ＴＰＯ）检测：可以鉴别血小板生成减少（ＴＰＯ水平升高）和血小板破坏增加（ＴＰＯ水平正常），有助于鉴别ＩＴＰ与不典型再生障碍性贫血或低增生性骨髓增生异常综合征。 上述项目不作为ＩＴＰ的常规检测。
６．出血评分：出血评分系统用于量化患者出血情况及风险评估。出血评分系统分为年龄和出血症状两个部分（表1）。ＩＴＰ患者的出血分数＝年龄评分＋出血症状评分（患者所有出血症状中最高的分值）。
表1原发免疫性血小板减少症出血评分系统
三、疾病的分期
１．新诊断的ＩＴＰ：确诊后３个月以内的ＩＴＰ患者。 ２．持续性ＩＴＰ：确诊后３～１２个月血小板持续减少的ＩＴＰ患者，包括没有自发缓解和停止治疗后不能维持完全缓解的患者。 ３．慢性ＩＴＰ：指血小板持续减少超过１２个月的ＩＴＰ患者。 ４．重症ＩＴＰ：ＰＬＴ＜ｌＯｘｌ０^９／Ｌ且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生新的出血而需要加用其他升血小板药物治疗或现有治疗药物剂量。 ５．难治性ＩＴＰ：指满足以下所有条件的患者： ①进行诊断再评估仍确诊为ＩＴＰ； ②脾切除无效或术后复发。
四、治疗原则及方案 证据等级按牛津大学ＥＢＭ中心（Ｏｘｆｏｒｄ Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ—ｂａｓｅｄ Medicine Levels of Evidence）关于文献类型的五级标准。
1、治疗原则：诊断及治疗流程见图1. （1）PLT≥30ｘ１０^９／Ｌ、无出血表现且不从事增加出血危险工作（或活动）的成人ITP患者发生出血的危险性比较小，可予观察和随访（证据等级2c）。
（2）以下因素增加出血风险： ①出血风险随患者年龄增长和患病时间延长而增高； ②血小板功能缺陷； ③凝血因子缺陷； ④未被控制的高血压； ⑤外科手术或外伤； ⑥感染； ⑦服用阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法林等抗凝药物。
（３）若患者有出血症状，无论血小板减少程度如何，都应积极治疗。在下列临床过程中，血小板计数的参考值分别为： 口腔科检查：≥２０ｘ１０^９／Ｌ； 拔牙或补牙：≥３０ｘ１０^９／Ｌ； 小手术：≥５０×１０^９／Ｌ； 大手术：≥８０×１０^９／Ｌ； 自然分娩：≥５０×１０^９／Ｌ； 剖腹产：≥８０ｘ１０^９／Ｌ。
２．紧急治疗： 重症ＩＴＰ患者（ＰＬＴ＜１０ｘ１０^９／Ｌ）发生胃肠道、泌尿生殖道、中枢神经系统或其他部位的活动性出血或需要急诊手术时，应迅速提高血小板计数至５０ｘ１０^９／Ｌ以上。对于病情十分危急，需要立即提升血小板水平的患者应给予随机供者的血小板输注，还可选用静脉输注丙种球蛋白（ＩＶＩｇ）（１０００ｍｇ・ｋｇ-1～・ｄ-1×１～２ｄ）和（或）甲泼尼龙（１０００ｍg/ｄ×３ｄ）和（或）促血小板生成药物（证据等级2c）。其他治疗措施包括停用抑制血小板功能的药物、控制高血压、局部加压止血、口服避孕药控制月经过多，以及应用纤溶抑制剂（如止血环酸、6-氨基己酸）等。如上诉治疗措施仍不能控制出血，可以考虑使用重组人活化因子Ⅶ（rhFⅦa）（证据等级4）。
3．新诊断ITP的一线治疗
（１）肾上腺糖皮质激素： ①大剂量地塞米松（ＨＤ—ＤＸＭ）：４０ｍｇ／ｄｘ４ｄ，建议口服用药，无效患者可在半个月后重复１个疗程。治疗过程中应注意监测血压、血糖的变化，预防感染，保护胃黏膜。 ②泼尼松：起始剂量为１．０ｍｇ・ｋｇ-1・ｄ-1（分次或顿服），病情稳定后快速减至最小维持量（＜１５ｍｇ／ｄ），如不能维持应考虑二线治疗，治疗４周仍无反应，说明泼尼松治疗无效，应迅速减量至停用（证据等级１ｂ）。 在糖皮质激素治疗时要充分考虑到药物长期应用可能出现的不良反应。长期应用糖皮质激素治疗的部分患者可出现骨质疏松、股骨头坏死，应及时进行检查并给予二膦酸盐预防治疗。长期应用糖皮质激素还可出现高血压、糖尿病、急性胃黏膜病变等不良反应，也应及时检查处理。另外，ＨＢＶ DNA复制水平较高的患者慎用糖皮质激素，治疗方案的制定应参照“中国慢性乙型肝炎防治指南”。
（2）IVIg：主要用于： ①ITP的紧急治疗； ②不能耐受肾上腺糖皮质激素的患者； ③脾切除术前准备； ④妊娠或分娩前； ⑤部分慢作用药物发挥疗效之前。常用剂量400mg・kg-1 ・d-1ｘ5d或1000mg/kg给药1次（严重者每天1次、连用2d）。必要时可以重复（证据等级2c）。IVIg慎用于IgA缺乏、糖尿病和肾功能不全的患者。
图2 成人原发免疫性血小板减少症（ＩＴＰ）诊治流程图
3、成人ITP的二线治疗
（1）促血小板生成药物：包括重组人血小板生成素（rhTPO）、艾曲波帕（Eltrombopag）和罗米司亭（romiplostim），上述药物均有前瞻性多中心随机对照的临床研究数据支持。此类药物起效快（１～２周），但停药后疗效一般不能维持，需要进行个体化的维持治疗。 ①ｒｈＴＰＯ：剂量１．０μg・ｋｇ-1・×d-1×1４，PLT≥100×109/L时停药。应用14d血小板计数不升者视为无效，应停药（证据等级1b）。 ②艾曲波帕：25mg/d（顿服），根据血小板计数调整剂量，维持PLT≥50×10^9/L，PLT≥100×10^9/L时减量，PLT≥200×10^9/L时停药，最大剂量75mg/d。用药过程中需要监测肝功能（证据等级1a）。 ③罗米司亭:血小板生成素拟肽（Nplate，AMG531），首次应用从1μg/kg每周1次皮下注射开始，若PLT<50×109/L则每周增加1μg/kg。若持续2周PLT≥100×10^9/L，开始每周减量1μg/kg。PLT≥200×10^9/L时停药。最大剂量应用4周血小板计数不升者视为无效，应停药（证据等级1a）。
（2）抗ＣＤ２０单克隆抗体（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ，利妥昔单抗）：有前瞻性多中心随机对照的临床研究数据支持。推荐剂量：３７５ｍｇ／ｍ２每周１次静脉滴注，共４次。一般在首次注射４～８周内起效。小剂量利妥昔单抗（１００ｍｇ每周１次，共４次）同样有效，但起效时间略长（证据等级ｌb）。
（３）脾切除术：在脾切除前，必须对ＩＴＰ的诊断作出重新评价，建议检测血小板抗体（ＭＡＩＰＡ法或流式微球法）和ＴＰＯ水平。脾切除指征： ①糖皮质激素正规治疗无效，病程迁延６个月以上； ②泼尼松治疗有效，但维持量大于３０ｍｇ／ｄ； ③有使用糖皮质激素的禁忌证。对于切脾治疗无效或最初有效随后复发的患者应进一步检查是否存在副脾（证据等级１ｂ）。
（４）其他二线药物治疗：由于缺乏足够的循证医学证据，以下药物需个体化选择治疗： ①硫唑嘌呤：常用剂量为１００～１５０ｍｇ／ｄ（分２～３次口服），根据患者白细胞计数调整剂量。不良反应为骨髓抑制、肝肾毒性。 ②环孢素Ａ：常用剂量为５ｍｇ・ｋｇ-1・ｄ-1（分２次口服），根据血药浓度调整剂量。不良反应包括肝肾损害、齿龈增生、毛发增多、高血压、癫痫等，用药期间应监测肝、肾功能。 ③达那唑：常用剂量为４００～８００ｍｇ／ｄ（分２～３次口服），起效慢，需持续使用３～６个月。与肾上腺糖皮质激素联合可减少肾上腺糖皮质激素用量。达那唑的不良反应主要为肝功损害、月经减少，偶有多毛发生，停药后可恢复。对月经过多者尤为适用。 ④长春碱类：长春新碱１．４ｍｇ／ｍ２（最大剂量为２ｍｇ／ｍ２）或长春花碱酰胺４ｍｇ，每周１次，共４次，缓慢静脉滴注。不良反应主要有周围神经炎、脱发、便秘和白细胞减少等。
５．临床试验
五、疗效判断
１．完全反应（ＣＲ）：治疗后ＰＬＴ≥ＩＯＯｘｌ０^９／Ｌ且没有出血。 ２．有效（Ｒ）：治疗后ＰＬＴ≥３０ｘ１０^９／Ｌ并且至少比基础血小板计数增加２倍且没有出血。 ３．无效（ＮＲ）：治疗后ＰＬＴ＜３０ｘ１０^９／Ｌ或者血小板计数增加不到基础值的２倍或者有出血。 ４．复发：治疗有效后，血小板计数降至３０ｘ１０^９／Ｌ以下或者不到基础值的２倍或者出现出血症状。 在定义ＣＲ或Ｒ时，应至少检测２次血小板计数，其间至少间隔７ｄ。定义复发时至少检测２次，其间至少间隔１ｄ。
（执笔：秦平、侯明）
参与本共识修订讨论的专家（按姓氏拼音排列）： 白晓川（宁夏医科大学总医院血液科）；柴晔（兰州大学第二医院）；陈方平（中南大学湘雅医院）；程韵枫（复旦大学附属中山医院）；戴克胜（苏州大学附属第一医院）；丁凯阳（安徽省立医院）；丁秋兰（上海交通大学医学院附属瑞金医院）；方美云（大连医科大学附属第一医院）；冯建明（青海省人民医院）；冯莹（广州医科大学附属第二医院）；顾健（江苏省苏北人民医院）；郭涛（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；韩悦（苏州大学附属第一医院）；侯明（山东大学齐鲁医院）；胡豫（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；黄瑞滨（南昌大学第一附属医院）；冀学斌（山东大学齐鲁医院）；雷平冲（河南省人民医院）；李晓静（成都市妇女儿童中心医院）；李艳（中国医科大学附属第一医院）；梅恒（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；牛挺（四ＪＩｌ大学华两医院）；彭军（山东大学齐鲁医院）；阮长耿（苏州大学附属第一医院）；邵秀茹（哈尔滨血液肿瘤研究所）；孙竞（南方医科大学南方医院）；王书杰（巾国医学科学院北京协和医院）；王晓敏（新疆维吾尔自治区人民医院）；王学锋（上海交通大学医学院附属瑞金医院）；吴竞生（安徽医科大学附属省立医院）；吴润晖（首都医科大学附属北京儿童医院）；薛峰（中国医学科学院血液病医院）；杨林花（山西医科大学第二医院）；杨仁池（中国医学科学院血液病医院）；余自强（苏州大学附属第一医院）；张广森（中南大学湘雅二医院）；张磊（中国医学科学院血液病医院）；张晓辉（北京大学人民医院血液病研究所）；赵永强（中国医学科学院北京协和医院）；周郁鸿（浙江中医药大学附属第一医院）；周泽平（昆明医科大学第二附属医院）；朱宏丽（解放军３０１医院）
参考文献（略）
图文编辑整理：孟桐妃 | 
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