Eltrombopag（艾曲波帕）的一份详细说明书

duyujie

   

    艾曲波帕Eltrombopag（商品名：Promacta）（美国以外的其它地方药名为Revolade）为是首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂，它可与人体跨膜区的血小板生成素受体相互作用,产生信号级联放大作用,从而诱导骨髓巨核细胞的增殖和分化。该药主要用于对糖皮质激素类药物、免疫球蛋白药物或接受脾切除术后效果不理想的慢性免疫性血小板减少性紫癜（ITP）患者。目前认为ITP患者血小板减少的原因一是由于自身免疫反应产生的抗体破坏了血小板，而是由于本身产板就不足，且近年来的研究发现，自身抗体亦可以破坏骨髓的巨核细胞。因此，防止血小板被破坏一直是治疗ITP患者的主要方法，而艾曲波帕临床研究的新进展显示，增加血小板的产生来治疗此种疾病也起着重要作用。

• 2008年11月20日获美国FDA批准上市，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜（ITP）患者的血小板减少。
• 2012年11月19 日获美国FDA批准用于于慢性丙型肝炎患者的血小板减少症治疗。
• 2014年8 月 28 日，美国FDA 批准其艾曲波帕的补充新药申请，一日 1 次用于对免疫抑制疗法（IST）响应不足的重型再生障碍性贫血（SAA）患者血细胞减少症（cytopenia）的治疗。
• 2015年6 月 11 日，美国FDA 批准艾曲波帕用于对糖皮质激素、免疫球蛋白没有充分响应或进行了脾切除术的慢性免疫性血小板减少症 (ITP)6 岁及以上儿童患者治疗。
• 2015年8 月 24 日，美国 FDA 批准艾曲波帕用于治疗患有一种罕见血液疾病 - 慢性免疫性血小板减少性紫癜（ITP）儿科患者（1 岁及以上年龄）的低血小板计数。使用其它 ITP 药物已经不能达到合适的缓解或手术切除脾脏的儿童患者可以使用艾曲波帕。
  

                                                                                                         （以上资料整理来自丁香园）

（此份说明书是我根据从香港（but产地在印度）购买的25mg艾曲波帕的英文说明书翻译过来的，仅供参考）

     

版本：2014年4月17，基于2012年7月4日版本修改。

仅供血液病学家、肿瘤学家、临床药师                          GSK（葛兰素史克）

艾曲波怕

警示：肝损害的危险性

    艾曲波帕可能具有肝毒性

    ◎使用之前检测血清ALT、AST和胆红素，在剂量调整期间，每两周查一次，剂量稳定之后，每月查一次。如果胆红素又升高，分级对待。

    ◎3-5天内重复评测异常的肝脏血清学指标，若确定有异常，则每周检测一次直至异常恢复。

    ◎当有下列情况时停药：ALT水平高于正常上限的3倍，且：

             ◎进行性升高，或

             ◎持续≥4周，或

             ◎伴随直接胆红素的升高，或

             ◎伴随临床肝损伤的症状或肝脏失代偿的证据

组成

25mg片剂

    每薄衣包片的有效成分等同于25mg游离酸形式的艾曲波帕。颜色：二氧化钛。25mg片剂为圆形、双面凸、白色、有薄衣包被，其中一面印有“GS NX3”和“25”。

50mg片剂

    每薄衣包片的有效成分等同于25mg游离酸形式的艾曲波帕。颜色：二氧化钛，氧化铁（红），氧化铁（黄）。50mg片剂为圆形、双面凸、棕色、有薄衣包被，其中一面印有“GS UFU”和“50”。

临床特性

治疗指证

    艾曲波帕用于对皮质激素、免疫球蛋白或脾切除反应不佳的慢性免疫性(特发性)血小板减少性紫癜患者的血小板减少。（它只应用于那些血小板减少程度和临床情况会增加出血风险的ITP患者，不应用于试图使血小板计数正常化）。

    艾曲波帕用于慢性丙型肝炎患者的血小板减少症治疗

       ·起始干扰素为基础的治疗

       ·优化干扰素为基础的治疗

用法用量

    艾曲波帕的治疗剂量必须根据患者的血小板计数实施个体化调整。对大多数患者1-2周血小板会有可检测到的上升。

    艾曲波帕与下列物质共进时，需间隔至少四小时（前或后）：抗酸剂，奶制品，多价阳离子（如铝、钙、铁、镁、硒和锌）添加剂。对于含量少（＜50mg）或完全无钙的食物可以同食。

·成人

慢性免疫性（特发性）血小板减少性紫癜

    剂量的调整要根据血小板计数，用最低剂量达到和维持血小板计数≥50000/ul，不要用艾曲波帕来提升血小板至正常值。临床研究显示血小板在开始艾曲波帕治疗后1-2周会慢慢升高，也同样在停药后1-2周开始下降。

起始剂量

    建议起始剂量为25mg/天，在血小板监测的基础上逐渐加量至下表中合适的水平。

监测和剂量调整

    开始艾曲波帕治疗后，出于减少出血风险的必要性，调整剂量使血小板计数达到和维持在≥50000/ul，每日剂量不要大于75mg。

    在整个治疗过程中需要规律的监测临床血液学和肝脏功能，在达到稳定的血小板计数（≥50000ul，至少4周）之前，需要每周检测全血细胞计数（CBCs）包括血小板和外周血涂片，此后可以每月检测一次。具体见表一。

    在每次剂量调整后，都应每周检测血小板计数2-3周，在下一次剂量调整前要等待至少2周来观察血小板的反应。而对于肝硬化的患者，在增加剂量前至少要等3周。

    标准的剂量调整，无论是增还是减，都应为25mg/天。 不管怎样，也存在少数患者需要及时调整剂量的。

停药

    如果坚持了4周75mg/天的的治疗量后，血小板没有升到足以避免临床严重出血的水平应该停药。

表一：ITP患者艾曲波帕的剂量调整

血小板计数	剂量调整
开始治疗至少2周后＜50000/ul	以25mg/天增加剂量至最大剂量75mg/天
≥200000/ul至≤400000/ul	以25mg/天减少剂量，观察2周评价效果后再进行下一步调整
＞400000/ul	停止艾曲波帕，增加血小板检测频率至每周两次。一但血小板＜150000/ul，以低剂量重新开始治疗

慢性丙型肝炎相关的血小板减少性紫癜

    当艾曲波帕用于抗病毒联合治疗时，需要注意整个处方中不同药物之间的相互作用。

计量的调整要根据血小板计数，用最低计量达到或维持足以开始或优化抗病毒治疗方案，不要用艾曲波帕来提升血小板至正常值。临床研究显示血小板在开始艾曲波帕治疗后1周会慢慢升高。

起始剂量

    建议起始剂量为25mg/天，在血小板监测的基础上逐渐加量至下表中合适的水平。对于东亚裔（如中国、日本、韩国、泰国）或轻微肝损伤的患者，没有必要继续调整剂量。

监测和剂量调整

    为达到可以开始抗病毒治疗的血小板计数要求，可以每2周增加25mg日剂量（具体见表二）。开始抗病毒治疗前需每周检测血小板。

    开始抗病毒治疗后，要结合干扰素的影响调整剂量，在达到稳定的血小板数值前每周检测。之后需要每周检测CBCs包括血小板和外周血涂片。

每日剂量不要大于100mg。

    因聚乙二醇干扰素或病毒唑而产生的特殊剂量调整需要根据具体的处方信息。

表二：丙型肝炎患者抗病毒治疗期间艾曲波帕的剂量调整

血小板计数	剂量调整
开始治疗至少2周后＜50000/ul	以25mg/天增加剂量至最大剂量100mg/天
≥200000/ul至≤400000/ul	以25mg/天减少剂量，观察2周评价效果后再进行下一步调整
＞400000/ul	停止艾曲波帕，增加血小板检测频率至每周两次。一但血小板＜150000/ul，以低剂量重新开始治疗*

*-对于起始剂量就是25mg/天的患者，需要注意再次开始治疗时的计量应为25mg/隔天。

停药

    对于HCV基因型为1/4/6的患者，考虑干扰素治疗的独立性，艾曲波帕应在12周还没达到理想的病毒学反应时停药。如果HCV-RNA在治疗24周后仍可检测到，应停药。

    当抗病毒治疗停止时，艾曲波帕也应停止。过高的血小板反应（如表二）或重要的肝脏指标异常也需停止用药。

·其他群体

老年人

    目前可得的65岁以上患者的治疗资料尚有限。总的研究显示，对于65岁的老年人和年轻人之间没有安全性方面的显著性差异，其他临床表现也无有意义的差别，但是一些具有更强敏感性的老年人不能被排除。

肝损害

    具有肝损害的患者运用艾曲波帕是需要特别注意，如果是必须治疗的ITP患者，艾曲波帕的日剂量应从25mg开始，且至少等待3周后再考虑增加剂量。

儿童

    目前还没有安全性和有效性的数据。

亚洲患者

    建议起始剂量为25mg/天。

    ITP患者合并慢性丙型肝炎的患者，合并慢性丙型肝炎和肝损害的患者，建议起始剂量均为25mg/天。

禁忌症

    尚无已知的禁忌症

注意事项

    关于其他原因如化疗引起的血小板减少和骨髓异常增生综合征（MDS）尚无有效的数据证实其有效性和安全性。

    肝脏监测：艾曲波帕的使用可以导致肝脏相关的实验室指标异常临床研究发现在使用艾曲波帕的慢性ITP患者中，有血清ALT、AST和间接胆红素的升高，但这些影响都是轻微的、可逆的，且没有肝脏损伤的相关临床症状。

    使用之前检测血清ALT、AST和胆红素，在剂量调整期间，每两周查一次，剂量稳定之后，每月查一次。如果胆红素又升高，分级对待。3-5天内重复评测异常的肝脏血清学指标，若确定有异常，则每周检测一次直至异常恢复。ALT水平高于正常上限的3倍，且：

       ·进行性升高，或

       ·持续≥4周，或

       ·伴随直接胆红素的升高，或

       ·伴随临床肝损伤的症状或肝脏失代偿的证据

的应停药。

    肝脏失代偿（同时使用干扰素）：慢性丙型肝炎患者伴肝硬化患者有肝脏失代偿的危险性，甚至会有致命性的结果，全方位治疗时需要综合考虑各种因素。在因肝脏失代偿停止抗病毒治疗的同时，也应停止艾曲波帕的治疗。

    血栓形成/血栓栓塞并发症：血小板超过正常上限时理论上就有发生血栓和血栓栓塞的危险性。在艾曲波帕的临床试验中，低或正常血小板计数时也有血栓栓塞的事件发生。对于有血栓栓塞危险因素（如ATⅢ缺乏，抗磷脂综合征）的患者应用艾曲波帕时尤其需要注意，应紧密检测，在血小板超过目标值后减量或停药。

    艾曲波帕不应用于伴有肝损害（Child-Puge评分≥5）的患者，除非预期获益能够超过已知的门静脉血栓的风险。  

    艾曲波帕不应用于伴有慢性肝脏疾病并准备侵入性操作的血小板减少患者。

    停药后的出血问题：在艾曲波帕停药后2周内大多数患者的血小板会回降到基础水平，这会增加出血风险，在一些病例中也确实发生了出血事件。在艾曲波帕停药后4周内至少每周检测一次血小板。

    骨髓网状形成和骨髓纤维化的风险：促血小板生成素（TPO）受体激动剂，包括艾曲波帕，可能会发生或加重骨髓网状纤维化。

    在应用艾曲波帕之前，密切进行外周血涂片检查以获得细胞形态学异常的基础数据。待用药剂量稳定后，每月进行一次全血细胞计数包括白细胞分类检测。如果观测到未成熟或发育不良的细胞，则重新检测，若发现新的或更坏的形态学的异常（如泪珠状或有核红细胞，未成熟的白细胞）或细胞减少，应停止艾曲波帕治疗，并考虑骨髓活检，包括纤维染色。

    恶性肿瘤和恶性肿瘤的进展：理论认为血小板受体激动剂可能会刺激已存在的血液系统恶性肿瘤的进展，比如骨髓增生异常综合症（SDS）。但在ITP的临床试验中并未发现恶性肿瘤或血液系统恶性肿瘤的发生率在安慰剂和艾曲波帕试验组之间有差异。

    白内障：艾曲波帕在啮齿类动物的细胞毒性试验中发现了白内障。推荐在患者中常规监测白内障。

药物的相互作用及其他形式的相互作用

    瑞舒伐他汀：体外研究发现，艾曲波帕并不是有机阴离子转运多肽OATP1B1的酶底物，却是它的抑制剂；也是一个乳腺癌抵抗蛋白（BCRP）的底物和抑制剂。当艾曲波帕与上述两类药物共用时，需考虑计量问题。当与瑞舒伐他汀共用时，会增加瑞舒伐他汀的血药浓度，所以，二者共用时要考虑减少瑞舒伐他汀的计量，并及时检测，一项临床试验中推荐共用时瑞舒伐他汀减半。

    多价阳离子（螯合剂）：艾曲波帕可以螯合多价阳离子如铝、钙、铁、镁、硒和锌。当使用抗酸剂、奶制品和其他多价阳离子产品如矿物质添加剂时需要与艾曲波帕至少间隔4小时，以避免减弱艾曲波帕的吸收。

    食物的相互作用：50mg计量的艾曲波帕与一份标准的高卡路里高脂肪的奶制品早餐同食，可以降低艾曲波帕血浆AUC的59%、Cmax的65%。低钙（＜50mg钙）的水果、精肉火腿、牛肉、非强化的（未添加钙、镁、铁）果汁、豆浆和谷物对艾曲波帕的血浆浓度没有显著影响。

    洛匹那韦/利托那韦：与艾曲波帕同用时会降低艾曲波帕的浓度，共用时需考虑剂量调整，并严密监测血小板。

孕期及哺乳期

    可对母体产生毒性的剂量下，艾曲波帕在怀孕的老鼠和兔子身上并没有发现致畸现象，但是有极低的颈肋（一种胎儿畸变）和低体重胎儿发生率。

艾曲波帕没有关于孕妇的充足的和良好对照的试验，因此对人类孕妇的影响未知，除非使用艾曲波帕带来的效益评估高于对胎儿的影响，否则不建议孕期使用。

    目前尚不知艾曲波帕是否会随母乳分泌，除非使用艾曲波帕带来的效益评估高于对婴儿的影响，否则不建议哺乳期使用。

对于开车和操作其他机器的影响

    目前还没有研究观测艾曲波帕对开车和操控机器时有何影响，艾曲波帕的药理作用并不能预测此类不良事件的发生。

副作用

    在两项随机、双盲、安慰剂对照的关于成人ITP患者在先前治疗和艾曲波帕治疗的临床研究中已经证实了艾曲波帕的安全性和有效性，试验中包括关于HCV患者的相关项目。

    大部分艾曲波帕的副作用是轻到中度的，在治疗早期即可发生，对治疗罕有限制性。

    副作用参照MedDRA人体系统器官分类列于下表，并附有发生率。发生率分类参考：

       非常常见      ≥1/10

       常见          ≥1/100，＜1/10

       不常见        ≥1/1000，＜1/100

       少见          ≥1/10000，＜1/1000

    所有定义的人群又分为两类，如下：

ITP患者群

感染和传染

常见              咽炎

                  尿路感染

胃肠道不适

非常常见          恶心

                  腹泻

常见              口干

                  呕吐

肝脏异常

常见              ALT升高

                  AST升高

皮肤和皮下组织异常

常见              秃头

                  皮疹

肌肉骨骼和结缔组织异常

常见              背痛

                  胸痛

                  肌肉骨骼痛

                  肌痛

HCV患者群（艾曲波帕联合干扰素抗病毒治疗）

血液和淋巴系统异常

非常常见          贫血

代谢和营养异常

非常常见          食欲下降

精神异常

非常常见          失眠

神经系统异常

非常常见          头痛

呼吸系统、胸和纵膈异常

非常常见          咳嗽

胃肠道不适

非常常见          恶心

                  腹泻

肝功能异常

常见              高胆红素血症

皮肤和皮下组织异常

非常常见          瘙痒

                  皮疹

肌肉骨骼和结缔组织异常

非常常见          肌痛

一般情况的异常

非常常见          疲劳

                  发热

                  寒战

                  无力

                  外周水肿

                  类流感症状

药物过量

症状和体征

    临床试验中有一例过量的报道：摄入了500mg艾曲波帕。显示的副作用有：轻度皮疹，一过性心动过缓，疲劳和转氨酶升高。血小板在摄入后18天为672000/ul，最高计数为929000/ul。所有因此发生的事件在并没有后续治疗的情况下逐渐缓解。

治疗

    在摄入过量的情况下，血小板可能会过量增长，导致血栓形成或栓塞的并发症。万一过量，可口服金属阳离子产品，如钙、铝、或镁来螯合艾曲波帕，以减少其吸收率。密切监测血小板。

    因艾曲波帕只有少部分经肾脏排泄，且和血浆蛋白结合率高，血液透析并不是提高艾曲波帕清除率的有效措施。

药理学特性

药代动力学特性

作用机制

    促血小板生成素（TPO）是调节巨核细胞和血小板生产的主要细胞因子，是促血小板生成素受体（TPO-R）的内源性配体。艾曲波帕能与人体跨膜区的TPO-R相互作用,产生类似（并不等同）内源性TPO信号级联放大作用,从而诱导来自骨髓祖细胞的巨核细胞的增殖和分化。

    艾曲波帕与TPO在血小板聚集方面的效果是不同的。不像TPO，艾曲波帕在正常人中并不增加腺苷二磷酸（ADP）诱导的血小板聚集，也不拮抗ADP或胶原诱导的血小板聚集。

吸收和生物利用度

    艾曲波帕在口服后2-6小时达到浓度峰值，奶制品或多价阳离子同服可以显著减少其血浆暴露比率。绝对的生物利用度数值尚未获得。单纯75mg艾曲波帕在肾脏分泌和大便排泄之后的利用度至少在52%。

分布

    艾曲波帕有很高度血浆蛋白结合率（＞99.9%）。艾曲波帕是BCRP的底物，但不是P-多糖蛋白或OATP1B1的底物。

代谢

   （这个过程太复杂太专业，翻译不了）。

清除

    主要经粪便和尿液排除。艾曲波帕血浆清除的半衰期大概在21-32小时。

药代动力学的相互作用

   （讲的太细太复杂，翻译不了，具体就是就是抗酸剂、奶制品和多价阳离子添加剂是如何影响其吸收的）。

临床研究

慢性免疫性（特发性）血小板减少（ITP）研究

    艾曲波帕的安全性和有效性通过对曾经用过药物治疗的成人ITP患者进行的两项随机、双盲、安慰剂对照研究（TRA102537 RAISE和TRA100773B）和两项开放性标签研究（REPEAT TRA108057和EXTEND TRA105325）得到证实。

慢性乙型肝炎相关的血小板减少研究

    艾曲波帕对感染HCV的血小板减少患者的安全性和有效性通过两项随机、双盲、安慰剂对照研究来评估：ENABLE1应用聚乙二醇干扰素α-2a和病毒唑抗病毒治疗，ENABLE2应用聚乙二醇干扰素α-2b和病毒唑抗病毒治疗。

制药学特性

有效期

48个月

储存

温度不高于30℃

儿童不易接触的地方

规格

双面铝箔起泡包装的25mg或50mg片剂

每版含7粒

注册公司

葛兰素史克

版本：2014年4月17，基于2012年7月4日版本修改。

Ps：任何说明书仅限于对普通群众关于本产品的知识普及，具体的用药需在专业的临床医师或药师指导下使用。   

    希望大家的治疗都能顺顺利利。

陌尕君

好详细！

陌尕君

赞

duyujie

陌尕君 发表于 2015-10-19 21:54
好详细！

中间有部分生化反应的，太专业看不懂嘿嘿~希望能对大家有用~

今天复查长板啦，亲要加油，我们都会好好哒~

白云悠悠

这个武汉协和听说有试药

niuniu714

很有用的帖子

一样

谢谢分享！
50mg是不是指含有50mg游离艾曲波帕？

duyujie

一样 发表于 2016-3-27 04:21
谢谢分享！
50mg是不是指含有50mg游离艾曲波帕？

是的