指南解读丨原发性血小板增多症 (ET)临床如何诊治？

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原发性血小板增多症（ET）是费城染色体阴性的慢性骨髓增殖性肿瘤（MPN）中较常见的亚型，年发病率为1~2.5/10万，发病高峰年龄在50~70岁。ET起源于骨髓造血干/祖细胞的克隆性疾病，表现为巨核细胞过度增殖从而导致血小板计数明显增高。

ET的发病机制主要涉及基因突变或其他因素引起的 JAK-STAT 信号通路高度活化。

其驱动基因突变情况如下：

JAK2 V617F 突变占 50%~60%。

钙网蛋白基因（CALR）突变占 15%~35%。

骨髓增殖性白血病蛋白基因（MPL）突变占 2%~4%。

此外，20%~30% 的患者存在 MPN 非特异性基因突变，这些突变包括信号通路、转录因子、DNA 甲基化、组蛋白甲基化以及剪接基因等方面。这些基因突变共同作用，导致了 ET 的发生和发展。

临床症状：

原发性血小板增多症病程缓慢，许多患者长期无症状，自动血细胞检查仪器的使用使诊断无症状病例的机会增多。本病的主要临床表现为出血和血栓形成。体格检查约40%患者仅发现脾大，一般为轻度或中等度肿大。可发生脾萎缩和脾梗塞。淋巴结肿大罕见。出血可为自发性，也可因外伤或手术引起。自发性出血以鼻、口腔和胃肠道黏膜多见。泌尿道、呼吸道等部位也可有出血。脑出血偶有发生，可引起死亡。此病出血症状一般不严重，但严重外伤或手术后的出血可能危及生命。阿司匹林或其他抗炎药物可引起或加重出血。血栓形成在老年患者中易见到，年轻患者中较少见。动脉和静脉均可发生，但动脉血栓形成更多见。脑血管、脾血管、肠系膜血管和指、趾血管为好发部位。血栓形成一般发生在小血管，但也可发生在大血管。手指或脚趾血管阻塞可出现局部疼痛、灼烧感、红肿和发热，可发展成青紫或坏死。脑血管血栓形成常引起神经系统症状，暂时性脑缺血、视觉障碍、感觉障碍、头痛、头晕、失眠等常见，脑血管意外也有发生。肺血栓和心肌梗死均有发生。习惯性流产和阴茎异常勃起也有报道。皮肤瘙痒较真性红细胞增多症少见。

诊断标准：
1. ET 诊断标准建议采用2022年世界卫生组织（WHO）诊断标准，此标准较2016年WHO标准无变化：符合 4 条主要标准或前 3 条主要标准和次要标准即可诊断 ET。
主要标准：
①血小板计数≥450×109/L；
②骨髓病理示巨核细胞高度增生，胞体大、核分叶过多的成熟巨核细胞数量增多，粒系及红系无显著增生或左移，且网状纤维极少轻度（1级）增多；
③不能满足BCR-ABL阳性慢性髓性白血病、真性红细胞增多症（PV）、原发性骨髓纤维化（PMF）、骨髓增生异常综合征和其他髓系肿瘤的WHO诊断标准；④存在JAK2、CALR或MPL基因突变。次要诊断指标：存在其他克隆性证据或排除反应性血小板增多。符合4条主要标准或前3条主要标准和次要标准即可诊断ET。
次要标准：有克隆性标志或无反应性血小板增多的证据。

2. ET 后骨髓纤维化 (post-ET MF) 诊断标准采用骨髓纤维化研究和治疗国际工作组 (IWG-MRT) 标准。
主要标准 (2 条均需符合)：
（1）此前按 WHO 诊断标准确诊为 ET；
（2）骨髓活检示纤维组织分级为 2/3 级 (按 0～3 级标准) 或 3/4 级 (按 0～4 级标准)。
次要标准 (至少需符合 2 条)：
（1）贫血或血红蛋白含量较基线水平下降 20 g/L；
（2）外周血出现幼粒幼红细胞；
（3）进行性脾脏肿大 (超过左肋缘下 5 cm 或新出现可触及的脾脏肿大)；
（4）以下 3 项体质性症状中至少出现 1 项：过去 6 个月内体重下降>10%，盗汗， 不能解释的发热 (>37.5 ℃)。

鉴别诊断：
1. 反应性血小板增多症
最常见的反应性血小板增多的原因有感染、炎症和缺铁性贫血等。感染和炎症常有 CRP 和红细胞沉降率增高，因此，一个血小板增多的患者应通过这 2 项检查结合病史首先应排除感染和炎症导致的反应性血小板增多。缺铁性贫血时可有血小板增多，可通过血清铁等检查鉴别。如果患者有缺铁，在充分铁剂补充治疗后再复查血常规。
2. 其他伴血小板增多的血液系统疾病
PV、PMF、慢性髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、骨髓增生异常综合征中的 5q-综合征、骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤伴环状铁粒幼红细胞和血小板增多 (MDS/MPN-RS-T) 等血液系统疾病均可出现血小板增多，ET 应与这些疾病进行鉴别诊断。

治疗：
1. 治疗选择的原则
(1) 无血栓病史：
①年龄<60 岁、无 CVR 或 JAK2V617 突变者，可采用观察随诊策略；
②年龄< 60 岁、有 CVR 或 JAK2V617 突变者，给予阿司匹林 100 mg 每日 1 次；
③年龄<60 岁、有 CVR 和 JAK2V617 突变且 PLT<1 000×109/L 者，给予阿司匹林 100 mg 每日 1 次；
④年龄 ≥ 60 岁、无 CVR 或 JAK2V617 突变者给予降细胞治疗＋阿司匹林 100 mg 每日 1 次；
⑤年龄 ≥ 60 岁、有 CVR 或 JAK2V617 突变者给予降细胞治疗＋阿司匹林 100 mg 每日 2 次；
⑥任何年龄、PLT>1 500×109/L 的患者，给予降细胞治疗。
(2) 有动脉血栓病史：
①任何年龄、无 CVR 和 JAK2V617 突变者，给予降细胞治疗＋阿司匹林 100 mg 每日 1 次；
②年龄 ≥ 60 岁、有 CVR 或 JAK2V617 突变者，给予降细胞治疗＋阿司匹林 100 mg 每日 2 次。
(3) 有静脉血栓病史：
①任何年龄、无 CVR 和 JAK2V617 突变者，给予降细胞治疗＋系统抗凝治疗；
②任何年龄、有 CVR 或 JAK2V617 突变的患者，给予降细胞治疗＋系统抗凝治疗＋阿司匹林 100 mg 每日 1 次。
(4) 治疗选择的动态调整：
在病程中应对患者进行动态评估并根据评估结果调整治疗选择。PLT >1 000×109/L 的患者服用阿司匹林可增加出血风险，应慎用。PLT >1 500×109/L 的患者不推荐服用阿司匹林。对阿司匹林不耐受的患者可换用氯吡格雷。
2. 降细胞治疗一线药物
(1) 羟基脲：起始剂量为 15～20 mg·kg-1·d-1，8 周内 80% 患者的血小板计数可降至 500×109/L 以下，然后给予适当的维持剂量治疗。血常规监测：治疗的前 2 个月每周 1 次，以后每月 1 次，血象稳定后每 3 个月 1 次。对羟基脲耐药或不耐受的患者可换用干扰素或阿拉格雷等二线药物。
(2) 干扰素：为年龄<40 岁患者的首选治疗药物。起始剂量为 300 万 U/d 皮下注射，起效后调整剂量，最低维持剂量为 300 万 U 每周 1 次。醇化干扰素的起始剂量为 0.5 μg/kg 每周 1 次，12 周后如无疗效可增量至 1.0 μg/kg 每周 1 次。部分患者在使用干扰素后可出现甲状腺功能减低、抑郁等精神症状，因此在使用干扰素前应进行甲状腺功能检查，仔细询问患者是否有精神病史。血常规监测：治疗的第 1 个月每周 1 次，第 2 个月每 2 周 1 次，以后每月 1 次，血象稳定后每 3 个月 1 次。
3. 降细胞治疗二线药物
(1) 阿拉格雷：起始剂量为 0.5 mg 每日 2 次口服，至少 1 周后开始调整剂量，维持 PLT<600× 109/L。剂量增加每周不超过 0.5 mg/d，最大单次剂量为 2.5 mg，每日最大剂量为 10 mg，PLT 维持在 (150～400)×109/L 为最佳。
(2) 白消安、双溴丙哌嗪和 32P：由于这些药物的最严重不良反应是远期发生治疗相关性白血病或骨髓增生异常综合征及肿瘤，现仅作为老年患者的二线药物选择。
4. 妊娠期ET患者的治疗
约20％的ET患者确诊时年龄<40岁。ET患者妊娠会出现流产、早产、胎儿发育迟缓等。此外，妊娠会增加ET患者出血和血栓的风险，因此，应给予特殊处理。
服用羟基脲治疗的患者(无论男、女)在受孕前至少应有3个月的洗脱期。女性患者受孕前应仔细评估是否有以下妊娠合并症高危因素：

①此前有动、静脉血栓病史(无论是否妊娠)；

②此前有ET导致的出血病史(无论是否妊娠)；

③此前发生过以下可能由ET引起的妊娠合并症：反复发生的非孕妇和胎盘因素所致妊娠10周内流产，不能解释的宫内胎儿发育迟缓，妊娠≥10周胎儿发育正常的宫内死胎，因严重先兆子痫或胎盘功能不全导致妊娠<34周且胎儿发育正常的早产、胎盘剥离、严重的产前和产后出血(需要红细胞输注)等；

④血小板计数显著增高(PLT>1500×109/L)。ET孕妇的孕期监护应由血液科医师与产科医师共同完成。

无妊娠合并症高危因素的孕妇，给予阿司匹林100 mg每日1次；有妊娠合并症高危因素的孕妇，给予阿司匹林每日1次(出血则停用)联合低分子肝素(4000 U/d)至产后6周，PLT≥1500×109/L时加用干扰素(建议首选醇化干扰素)。

参考文献：

中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组《原发性血小板增多症诊断与治疗中国专家共识 (2016 年版)》，中华血液学杂志,2016,37( 10 ): 833-836.

张磊, 付荣凤. 我如何诊断和治疗原发性血小板增多症 [J] . 中华血液学杂志, 2023, 44(1) : 26-31. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.01.005.