侯明教授：血液顶刊《Blood》揭示——双醋瑞因“辅助”艾曲泊帕治疗难治性ITP，全...

孟桐妃

双醋瑞因可增强艾曲泊帕的治疗效果

在临床应用中，研究人员观察到，3例接受最大剂量艾曲泊帕后无应答的慢性ITP患者因关节痛而服用双醋瑞因后，血小板应答率由原先的30-50×109/L上升至100×109/L，这意味着双醋瑞因或许可以增强TPO-RA的作用。经过体外实验验证之后，研究人员开展了一项多中心、随机、开放标签的Ⅱ期试验，评估艾曲泊帕与双醋瑞因联合策略在最大剂量艾曲泊帕治疗无效ITP患者中的有效性与安全性，研究结果于今年7月3日在《Blood》杂志正式发表。
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双醋瑞因是一种蒽醌类衍生药物，口服后被水解为活性代谢物大黄酸，通常用于骨关节炎治疗。在体外实验中研究人员发现2，与艾曲泊帕单药相比，艾曲泊帕联合双醋瑞因显著增加了CD41+、CD41+CD42+、CD41+CD61+巨核细胞的比例，且显著促进了CD41+巨核细胞的多倍体成熟、血小板生成。此外，研究人员在ITP小鼠模型中验证了罗普司亭与双醋瑞因联合的作用，在第21及28天，联合治疗组小鼠的血小板计数显著提高。

有研究表明，TPO-RA类药物存在一定的免疫调节作用，这也是这类药物能够实现无治疗缓解的可能因素之一。但是，部分研究指出，单用TPO-RA无法改变IFN-γ等细胞因子的血浆及转录水平，而在这一研究中，细胞因子分析表明，艾曲泊帕联合双醋瑞因显著增加了TGF-β的水平，降低了IFN-α、IFN-γ、IL-12p70、IL-17A和IL-18的水平，同时促进了体外和体内TPO-RA诱导的巨核细胞PI3K磷酸化，这或许就是双醋瑞因与艾曲泊帕联合治疗能够提高应答率的原因。

艾曲泊帕治疗无效的患者接受联合治疗应答率达44%这项研究共纳入102例患者并随机分配，其中50例接受艾曲泊帕联合双醋瑞因治疗，52例接受艾曲泊帕治疗，艾曲泊帕的初始剂量为75mg/d，持续14天，双醋瑞因为每天两次50mg，依据患者血小板计数进行剂量调整。在第15天，联合治疗组总应答率为44%，完全应答率为28%，显著高于单药治疗组的13%与4%，在第28天，两组的总应答率分别为42%与12%，完全应答率分别为28%与4%；可以看出，双醋瑞因显著增强了艾曲泊帕的治疗效果。

图1.患者分组与血小板应答情况

在为期12个月的观察中，联合治疗组应答持续的中位时间为23周，20%的患者维持应答超6个月，单药组为8周，应答持续6个月以上的患者比例为4%。此外，6个月时，两组中位血小板计数分别为74×109/L与43.5×109/L，双醋瑞因的加入显著延长了血小板应答的持续时间。

图2.应答持续时间

通过ITP患者评估问卷（ITP-PAQ），研究人员对患者健康相关生活质量进行了评估，联合治疗策略使得患者心理健康、疲劳、总体生活质量均得到了显著改善。

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尽管目前已经对ITP病理机制的高度异质性有了一定的认知，但是，仍无法确定患者治疗无效或疾病复发的具体机制，即使艾曲泊帕与双醋瑞因联用在部分患者中有不错的疗效，但应答率并未超过50%，尝试确认影响艾曲泊帕疗效的因素，将有助于筛选出能够获益的患者，实现精准治疗并避免过度用药。

浙江中医药大学的研究团队对可能影响艾曲泊帕治疗效果的因素进行了研究，共纳入35例多线治疗失败的ITP患者，在经艾曲泊帕治疗之后，共有16例患者未实现血小板应答3。研究表明，抗血小板抗体的水平，此前接受的皮质类固醇、免疫球蛋白、rhTPO以及利妥昔单抗、脾切手术以及免疫抑制治疗对艾曲泊帕的疗效均没有显著影响。进一步的分析表明，骨髓巨核细胞减少的患者对于艾曲泊帕的应答率高达70%，而细胞数量正常及增加的患者的应答率分别为40%和52.9%，而骨髓巨核细胞计数较低的患者Th细胞和Treg细胞比例更高。此外，相较于出现血小板应答的患者，艾曲泊帕疗效较差的患者外周血中NK细胞的百分比及计数均更高，NK细胞的异常分布可能是导致艾曲泊帕治疗无效的原因之一。

联合治疗策略没有额外安全性风险联合治疗组与单药治疗组的不良事件发生率相似，大多数不良事件为1至2级，且在治疗完成后自行缓解。联合用药组患者最常见的不良事件为呼吸道感染和胃肠道反应，艾曲泊帕组是疲劳和呼吸道感染。研究期间未发生4级或5级不良事件或死亡。

图3.不良事件发生情况

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前文中提到，单独使用TPO-RA无法显著改变ITP患者的部分细胞因子水平，因此，TPO-RA联合免疫抑制剂便成为了一种有潜力的治疗方案，包括现有的ITP二线治疗推荐药物之一利妥昔单抗和其他免疫抑制剂，例如环孢素、硫唑嘌呤、环磷酰胺以及长春新碱。中国一个研究团队在单臂试验中探索了艾曲泊帕联合低剂量环孢素A（CsA）在艾曲泊帕治疗无效的ITP患者中的疗效4。在21例患者中，血小板应答率达到了76.2%，完全应答率为61.9%。在整个研究过程中，不良反应发生率为19%，1例患者发生率3及以上的血栓事件。这一研究证实，CsA同样可以增强艾曲泊帕在ITP患者中的疗效，但是，CsA具有神经毒性和肾毒性，血药浓度过高以及长期治疗可能引起一定的损伤，必须在未来的研究中进一步探索这一联合策略的最优剂量以及治疗持续时间，才能真正为患者提供一种安全有效的治疗策略。

观点评述

尽管ITP的治疗策略与治疗流程日趋完善，但仍存在着未满足的治疗需求，必须不断探索新的治疗方案，而TPO-RA升板机制明确且起效较快，与其他机制不同、靶点不同的药物联用在ITP治疗领域仍有相当大的潜力。临床前及临床研究表明，双醋瑞因可作为一种艾曲泊帕的“增敏剂”，此前艾曲泊帕治疗无效的患者仍可从这种联合策略中获益，血小板计数以及血小板应答持续时间均有显著提升。临床前数据显示，双醋瑞因的增敏作用并不仅仅局限于艾曲泊帕，与其他TPO-RA联用或许也有不错的疗效，不过，这一假设仍需要更多的临床数据进行验证。此外，这种治疗策略并非百分百有效，必须与患者治疗无效的具体原因相结合，而随着时间的延长，患者血小板计数逐渐下降，因此，未来的研究需要在更广泛的患者群体中进行，以验证双醋瑞因与TPO-RA联合策略的普适性和长期疗效。值得一提的是，TPO-RA的联合策略并不仅仅局限于双醋瑞因，目前有不少相关的研究正在进行，相信随着对ITP病理机制理解的逐渐深入，未来也将出现更多更加精准有效的联合治疗方案。

参考文献：

2.Lu Sun, et al. Blood 2022; 140 (Supplement 1): 8399–8400.

3.Liu Q, et al. Immunol Res. 2022 Feb;70(1):67-74.

4.Hong Y, et al. Res Pract Thromb Haemost. 2023 Jun 14;7(5):100279.