低剂量大黄酸使血小板生成素受体激动剂 (TPO-RA) 敏感

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低剂量大黄酸使免疫性血小板减少症中血小板生成对血小板生成素受体激动剂 (TPO-RA) 敏感

原文地址：

https://ashpublications.org/blood/article/140/Supplement%201/8399/492441/Low-Dose-Rhein-Sensitizes-Platelet-Production-to?searchresult=1

Lu Sun, Ruting Wang, Juan Wang, Yafei Yu, Haoyi Wang, Yitong Xu, Mingfang Zhu, Xin Wang, Yu Hou, Ming Hou

Blood (2022) 140 (Supplement 1): 8399–8400.

摘要

简介：原发性免疫性血小板减少症（ITP）是一种免疫介导的疾病，以孤立的血小板减少和出血风险为特征。血小板特异性自身抗体或 ITP 血浆诱导的巨核细胞成熟障碍和血小板生成不足在其发病机制中起着至关重要的作用。虽然血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）被推荐为治疗 ITP 的二线首选药物，但临床数据显示，近一半的 ITP 患者在使用艾曲泊帕维持治疗期间治疗失败或复发，增加药物剂量也无法逆转治疗应答。双醋瑞因是一种非甾体抗炎药物，口服后水解为其活性代谢产物大黄酸，可用于骨关节炎。我们的研究小组首次观察到，3 名在艾曲泊帕治疗期间血小板水平较低（30-50×109/L）的 ITP 患者，因关节痛主诉而同时服用双醋瑞因后，血小板应答明显（≥100×109/L）。这些数据表明，双醋瑞因可能对TPO-RA有增敏作用，这种新型联合用药有望促进ITP患者的血小板生成。因此，我们进行了体外和体内实验，以探讨TPO-RA和双醋瑞因在ITP中巨核细胞增殖和血小板生成中的作用。

实验方法：本研究纳入了 28 名艾曲泊帕无效或复发的 ITP 患者和 15 名健康志愿者。我们从健康的脐带血单核细胞中分拣出 CD34+ 细胞，然后将其培养在含有促血小板生成素、白细胞介素-3、干细胞因子和 10%来自 ITP 患者或健康捐献者血清的 SFEM 培养基中。第四天加入不同剂量的艾曲泊帕和大黄酸（0-100 μM），第14天收集细胞悬液。流式细胞术、RNA测序、蛋白质组测序和细胞因子检测评估了大黄酸对艾曲泊帕的叠加效应和潜在机制。此外，还建立了活动性ITP小鼠模型，以评估罗普司亭加大黄酸在体内的治疗效果。

结果显示：与艾曲泊帕相比，艾曲泊帕联合小剂量大黄酸能显著增加体外CD41+、CD41+CD42+、CD41+CD61+巨核细胞的比例。我们进一步发现，艾曲泊帕加低剂量大黄酸能明显促进 CD41+ 巨核细胞的多倍体成熟和凋亡，并促进体外血小板的生成（图 1）。ITP小鼠表现出严重的血小板减少，其血小板计数在照射后第二周显著下降。我们的数据显示，在第 21 天和第 28 天，罗普思亭联合小剂量大黄酸能显著减轻血小板减少的程度，优于罗普思亭单药治疗（图 2）。接受不同剂量大黄酸单药治疗的小鼠血小板计数与对照组相当。流式细胞术分析表明，与罗普思亭相比，联合疗法能显著提高 ITP 小鼠的巨核细胞百分比和多倍体率。随后的 RNA 测序和蛋白质组分析表明，艾曲泊帕和低剂量大黄酸联合使用可促进巨核细胞生长和血小板形成，减少促炎细胞因子，并在体外上调磷酸化 PI3K。细胞因子分析表明，与艾曲泊帕相比，艾曲泊帕加小剂量大黄酸能显著提高上清液中 TGF-β 的水平，降低 IFN-α、IFN-γ、IL-12p70、IL-17A 和 IL-18。此外，研究还证实，在体外和体内TPO-RA中加入大黄酸能显著促进巨核细胞PI3K磷酸化。而对PI3K 的抑制作用抵消了艾曲泊帕加小剂量大黄酸对巨核细胞成熟和血小板生成的促进作用。

结论： 总之，我们的数据揭示了大黄酸对TPO-RA在ITP患者巨核细胞多倍体化和血小板生成过程中的增敏作用，这种新型的联合疗法值得进一步研究，以优化ITP患者的治疗策略。

                               
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图1

披露

无相关利益冲突声明。

作者注释

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