侯明教授 | 创新探索：以患者未尽之需为引擎，优化ITP治疗格局

孟桐妃

原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点。儿童和60岁以上老年人是ITP高发人群，育龄期女性发病率略高于同年龄组男性1。过去十年中，ITP的管理取得了很大进展，但在妊娠期妇女等特殊人群中，疗效和安全的需求仍未得到满足。

近期，山东大学齐鲁医院侯明教授作为独立通讯作者在国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表题为“Management of Primary Immune Thrombocytopenia in Pregnancy”的特邀综述，就妊娠合并ITP的诊断、产妇结局、风险评估和管理等发表了最新见解，为妊娠合并ITP的管理和治疗提供新思路。基于此，医脉通诚邀侯明教授接受采访，就ITP的治疗现存的难点及未尽之需，临床用药经验以及未来发展前景等诸多热点话题，分享真知灼见。

问：

第65届ASH年会已于近日盛大召开，ITP全球影响调研2.0（I-WISH 2.0）调研结果也在会上进行了发表，您作为作者之一，可否谈谈该结果在I-WISH 1.0的基础上有哪些改变？以及ITP当前存在哪些困难和挑战？

侯明教授：

ITP对患者的健康相关生活质量存在多方面影响，包括情绪健康、工作生活及其他日常活动等，当前ITP的治疗长期疗效有限且可能加重患者生活负担。ITP全球影响调研2.0（I-WISH 2.0）2是一项探索性横断面调查，对14个国家的ITP患者和治疗ITP≥3例的医生进行系统调研，在I-WISH 1.0的基础上进一步调查患者和医生对当前ITP治疗现状与治疗目标的看法，以更好地指导临床治疗。I-WISH 2.0重点关注目前ITP治疗中存在的瓶颈，通过对患者和医生进行问卷调查，得出一致观点——现有的ITP治疗难以通过短期治疗使患者获得长期缓解，且治疗存在依赖性，终止治疗后复发率高。患者和医生迫切希望能有新的治疗方法可提供持续的缓解。

当前ITP的管理存在以下困难和挑战：

其一，缺乏对ITP慢病管理的重视。虽然成人ITP的慢病管理已经提上日程，但是目前慢病的理念并没有得到广泛的推行和认可。ITP作为临床常见的出血性疾病之一，成人ITP年发病率为（2～10）/10万，儿童ITP年发病率约为（1.6~5.3）/10万，中国每年ITP发病患者数量不容小觑，且大部分患者会转为慢性ITP1,3。慢病状态ITP患者需要长期的药物治疗和随访监测，将患者的血小板计数长期保持在安全的水平。因此需要提高患者对疾病的认知，在医院和各学会的共同努力下，做好ITP患者的慢病管理。其次，虽然在建立ITP规范化诊疗中心方面已经取得了一定进展，但仍需进一步提升基层医院的诊疗水平，以实现ITP患者的同质化诊疗。此外，ITP登记系统的建立也有待完善。

问：

ITP高发于育龄妇女，妊娠合并ITP的治疗仍然是临床面临的一项巨大挑战。近期您作为独立通讯作者在《新英格兰医学杂志》上就这一特殊人群的诊断、产妇结局、风险评估和管理等发表了独立见解，能否请您简要介绍一下呢？

侯明教授：

妊娠合并ITP是ITP人群中较为特殊的一个群体，这部分群体治疗难点在于妊娠患者不能随意选择指南推荐用药，治疗药物选择有限。根据《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）》，妊娠合并ITP患者的一线治疗可选用糖皮质激素（主要是泼尼松）或者静脉注射丙种球蛋白（IVIg）1。对上述两种治疗无效的患者，基本无别的药可用，所以妊娠合并ITP患者的治疗存在着未尽之需。我们研究团队在2017年牵头了一项前瞻性、多中心、单臂开放的小样本试验，尝试用重组人受体激动剂（rhTPO）治疗血小板低于30×109/L、有出血表现或出血风险高的妊娠合并ITP患者，结果显示疗效和耐受性较好，中位随访53周，在婴儿中未观察到先天性疾病或发育迟缓4。这一研究结果为其他血小板生成药物在妊娠期间管理ITP的临床应用提供了经验，也得到了国际同行的认可和关注。随后，国外学者尝试在这一群体中使用TPO受体激动剂（TPO-RA）。一项回顾性研究结果显示5，77%的难治性妊娠ITP患者对罗普司亭或艾曲泊帕治疗有应答，除1例新生儿血小板增多外，未观察到母体中血栓栓塞事件或与TPO-RA相关的胎儿或新生儿并发症，安全性良好。作为分娩前提高血小板计数的一种手段，多项研究结果验证了在围分娩期短期使用TPO-RA疗效和安全性良好。基于此，《新英格兰医学杂志》主编邀请我和James B. Bussel以及Douglas B. Cines这两位ITP领域大咖开展一期妊娠合并ITP管理和发展现状的综述6。该综述涉及内容广泛，包括诊断、结局、整个孕期的管理、TPO-RA药物的应用范围和注意事项、以及未来仍有待解决的问题。

问：

文章中分享了1例妊娠合并ITP患者的诊断和治疗过程，并取得良好成效，能否请您结合这一病例，分享一下对此类疾病的临床处理经验和心得体会？

侯明教授：

妊娠期合并ITP通常为良性，常表现为皮肤粘膜出血。因为妊娠时机体处于高凝状态，严重威胁患者生命的出血并不常见。因此，在妊娠早期和中期，常规每4周随访一次。对需要药物干预的患者，予以小剂量的泼尼松。泼尼松通过胎盘屏障时可被灭活，故为首选的糖皮质激素。在妊娠晚期，尤其是围分娩期，患者血小板特别低或发生出血时，短期使用rhTPO和TPO-RA可帮助大多数患者快速提升血小板，顺利渡过分娩期。此外，国内外研究结果显示，虽然上述药物及治疗方式在妊娠期应用的报道有限，但结合临床应用经验，TPO-RA对胎儿的影响较小，相对安全6。

文章中分享的妊娠ITP患者既往未接受ITP相关治疗，团队在评估妊娠带来的风险以及各种治疗方案的利弊后，对患者进行密切随访，当血小板计数降至20×109/L以下、出现出血或需要进行手术时，予以TPO-RA治疗，以罗普司亭为主，因为有关罗普司亭安全性的研究数据较多。患者在妊娠第32周时，血小板降至17×109/L，给予罗普司亭治疗使血小板计数＞20×109/L。在未添加泼尼松的情况下，罗普司亭使患者的血小板计数维持在30×109/L以上的水平。分娩前2周，将罗普司亭的剂量增加至每周6μg/kg，患者1周内血小板计数提升至约100×109/L。患者1周后经阴道分娩健康婴儿，未发生意外情况，血小板计数为123×109/L。

综上，对妊娠合并ITP的管理，在早期和中期以密切随访为主，需要药物干预时予以小剂量泼尼松以减轻出血。在围分娩期，可尝试短期使用TPO-RA。其中，罗普司亭在临床应用中安全性良好。

问：

促血小板生成药物是ITP的主要治疗方法，今年，您主导制定了《促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识（2023年版）》，能否请您谈谈制定该共识的背景、目的及临床意义？并结合临床经验分享一下临床用药心得？

侯明教授：

促血小板生成药物包括rhTPO和TPO-RA，其中TPO-RA如雨后春笋般出现，目前国内上市的包括罗普司亭、艾曲泊帕、海曲泊帕、阿伐曲泊帕、及芦曲泊帕等。这些药物的上市为ITP及其他血小板减少性疾病带来丰富治疗选择的同时，也带来了很多的问题，如血小板波动过大、血栓事件、以及白内障或骨髓纤维化加重等不良事件的发生。深入了解此类药物的分子特征和机制特点，正确掌握用药指征，选择合适的剂量和疗程，对临床医师十分重要。基于此，中华医学会血液学分会血栓与止血学组委托我牵头，为促血小板药物应用的中国专家共识执笔。在撰写过程中，先后开展多次线上线下的共识讨论会，形成第一版促血小板药物的共识，以此规范、指导促血小板生成药物的临床应用，尽量减少治疗相关并发症。

问：

基于临床现存的未被满足的需求，您认为未来在ITP的管理方面，还有哪些值得探索的方向？以及对ITP新药有何期待？

侯明教授：

正如I-WISH 2.0调研结果所提到的，患者和专家均认为目前缺乏有效的、能够让患者脱离治疗达到长期缓解的办法。因此下一步的研究方向是探索短期治疗使患者获得长期缓解的新药物或是新的药物组合。目前ITP的新药如BTK抑制剂、SYK抑制剂、FcRn受体拮抗剂都在临床研究中显示出较好的疗效，是值得期待的药物。此外，我们也在现有药物的基础上进行新的药物组合，大剂量地塞米松＋X的联合方案成为研究重点。团队发表的一项Meta分析结果显示，与地塞米松单药治疗相比，联合治疗方案具有更好的早期和持续缓解7。其他与地塞米松的联合用药相关研究也在开展中，包括与rhTPO、TPO-RA、神经氨酸酶抑制剂等药物联合，应用前景较为广阔。