2023ASH中国之声|杨威教授： 新型免疫疗法或可成为高危MDS患者治疗新选

孟桐妃

2023年12月9日至12日，第65届美国血液学会（ASH）年会于美国加利福尼亚州圣地亚哥盛大召开。本次会议接收了多项中国研究者发起的最新研究成果，其中，由中国医科大学附属盛京医院医院血液内科杨威教授牵头开展的一项2期研究探讨了IMM01联合阿扎胞苷作为高危骨髓增生异常综合征（MDS）成人患者一线治疗的疗效，为免疫疗法提供了重要的循证医学证据。【肿瘤资讯】特邀杨威教授进行采访，分享高危MDS患者的治疗现状、该研究数据及其临床意义和启示。

高危MDS患者预后较差，开发新型疗法刻不容缓

杨威教授：
MDS是一种高度异质性的髓系恶性肿瘤，患者总体预后较差。在分子-国际预后评分系统（IPSS-M）评定的中高危至极高危患者中，其中位生存期仅约为1.5年。虽然目前异基因造血干细胞移植（HSCT）是治愈这种疾病的唯一方法。但由于MDS患者的发病年龄大多为≥70岁，且通常存在合并症。同时，患者进行HSCT还需要有合适的造血干细胞供者。综上因素导致大多数患者并不适合HSCT。目前以阿扎胞苷为代表的去甲基化药物（HMA）是治疗较高危MDS的一线标准治疗。虽然HMA的血液学反应率可达40%，但患者接受治疗后很少获得完全缓解（8%），且大多数患者最终会出现复发。近20年以来，除了HMA外暂无其他针对较高危MDS的新药获批。较高危MDS患者的治疗需求远未被满足，研究者急需开发更为合适且有效的创新药用于临床治疗。

免疫疗法或可打破高危MDS患者的治疗僵局

杨威教授：
IMM01是重组人信号调节蛋白α-抗体融合蛋白。其结构包含CD47配体信号调节蛋白α（SIRPα）膜外端第一个区域（Domain 1，D1）和人源化IgG1的Fc区域。而完整分子是由Fc段的链间二硫键共价成同源二聚体。IMM01可通过阻断肿瘤细胞的CD47与巨噬细胞的SIRPα的结合，从而逆转肿瘤细胞对巨噬细胞的抑制作用。同时该融合蛋白可以通过细胞膜表面的Fc受体激活巨噬细胞，最终消灭肿瘤细胞。正因为IMM01活性成分结构包含CD47 SIRPα膜外端D1和人源化IgG1的Fc区域，而其完整分子由Fc段的链间二硫键共价成同源二聚体。特别是对于化疗不敏感的残存肿瘤细胞，免疫治疗有可能是一个突破方向。


IMM01联合去甲基化药物治疗方案有望为更多高危MDS患者带来临床获益

杨威教授：
IMM01联合阿扎胞苷（AZA）一线治疗高风险MDS成人患者的2期研究初步结果显示，从2022年6月至2023年6月，共有54例患者入组，中位年龄为64岁。根据修订后的国际预后评分系统（IPSS-R）对患者进行风险分类，中风险（IR）有13例(24.1%)，高风险（HR）25例（46.3%），极高风险（vHR）16例（29.6%）。基线时，患者血红蛋白中位数为69 g/L，血小板中位数为39.5 ×109/L。截至2023年6月，中位随访时间为5.6个月。
在22例初始治疗≥4个月的疗效可评估患者中，总缓解率（ORR）为81.8%（18/22）。而其中完全缓解率（CR）为36.4%（8/22），骨髓完全缓解（mCR）合并血液学改善（HI）为22.7%（5/22），HI率为9.1%（2/22）以及单独骨髓完全缓解为13.6%（3/22）。在17例初始治疗≥6个月的疗效可评估患者中，ORR为88.2%（15/17）。而其中CR为41.2% （7/17），骨髓完全缓解合并HI为29.4% （5/17），HI率为5.9%（1/17）以及单独骨髓完全缓解为11.8%（2/17）。中位缓解持续时间（DoR）未达到。生物标志物数据显示，在疗效获益的患者中，包括TP53, DNMT3A, ASXL1, U2AF1在内的多种致病基因突变负荷发生显著降低。
研究中最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）（≥20%）为血液学毒性反应，其中包括白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、贫血。而非血液学毒性包括呕吐、发热、输液相关反应、便秘、恶心、低白蛋白血症和感染。最常见的≥G3 TRAEs（≥10%）包括白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、贫血和感染。而这些AEs与既往在中国进行的AZA单药治疗初治MDS患者的相关研究报告的AE特征一致。研究在没有使用预计剂量情况下，未发生≥3级溶血。本研究仍在进行中。总的来说，基于研究的初步数据，IMM01联合AZA治疗初治的高风险MDS患者的耐受性良好，并展现出令人振奋的疗效结果。

新型免疫治疗方案或将改变高危MDS患者的治疗格局

杨威教授：
通过与AZA单药治疗高危MDS的历史数据相比，AZA联合IMM01的免疫治疗帮助患者获得更高的血液学反应、CR和减少疾病复发的同时，并没有增加其严重不良反应。此外，该免疫治疗方案还可以让患者脱离输血依赖，取得更好的生活质量。

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