儿童非特发性血小板减少性紫癜

孟桐妃

儿童 非 特发性血小板减少性紫癜

血小板减少症是临床常见病症，在儿童中的最主要类型为特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP,注：现称原发性免疫性血小板减少症，Primary immune thrombocytopenia）。

     此外，临床也常见因感染、药物等因素导致的血小板减少症，这些血小板减少在临床上易与ITP混淆。本文助于对各类血小板减少症的再认识。

一、感染性血小板减少性紫癜

1.病因及发病机制  

病毒、细菌等多种微生物感染，均可引起血小板减少，其中较为常见的是EB病毒、巨细胞病毒、风疹病毒、原虫等。微生物感染导致机体血小板减少的主要机制包括2个方面：一是病原微生物直接造成血小板破坏；二是诱导机体免疫反应，形成免疫复合物沉积于血小板膜，进而通过单核－巨噬细胞系统或补体系统引起血小板破坏。

2.临床表现和治疗  

多数感染性血小板减少性紫癜发生在感染的急性期，出血持续时间短暂，大部分表现为血小板轻到中度减少及轻微出血，有时甚至无出血症状。但流行性出血热、传染性单核细胞增多症等可引起血小板显著减少及严重的出血症状。临床主要是针对病因进行治疗，出血轻微者可无须治疗，严重者可考虑输注血小板；脓毒症所致者可予静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗，必要时加用肾上腺皮质激素。

二、药物性血小板减少性紫癜

1.病因及发病机制  

药物性血小板减少性紫癜是指由药物直接导致的血小板减少，其发病机制多样。如抗肿瘤化疗药物、氯霉素、磺胺类等，对骨髓造血功能具有直接抑制作用，可引起包括血小板在内的各系细胞减少；氯噻嗪、甲苯磺丁脲、安乃近等则选择性抑制巨核系造血细胞，通过抑制血小板生成从而造成其数量减少；鱼精蛋白等则是通过加速血小板聚集和消耗而导致其数量减少；此外，奎宁、阿司匹林、头孢菌素等，药物本身或其代谢产物可刺激机体产生相应抗体，当该类药物再次进入体内后，抗体与药物结合形成抗原－抗体复合物，以抗体Fab端与血小板表面GPⅡb/Ⅲa或Ⅰb～Ⅰx或糖蛋白V（GPV）结合，通过加速单核－巨噬细胞系统清除或激活补体引起血小板溶解破坏，进而造成其数量减少。

2.临床表现和诊断  

药物性血小板减少性紫癜多发生于＜1岁或＞50岁的人群。前驱症状多表现为发热、寒战、瘙痒、嗜睡、荨麻疹等。出血一般突然发生，表现为皮肤、黏膜出血，极少数甚至发生溶血尿毒综合征或弥漫性血管内凝血。血小板计数一般＜10×109/L，出血时间（PT）延长，血块退缩不良，束臂试验阳性。除化疗药物可以导致骨髓抑制外，其他类型的药物性血小板减少性紫癜患者骨髓巨核细胞数正常或增多，产板型巨核细胞减少或缺如，同时血液中可检测到高水平抗血小板抗体。

3.治疗

药物导致血小板减少的治疗关键措施是立即停用相关药物，多数情况下出血症状很快改善，症状较轻者一般不需特别治疗，停药3～7d血小板开始上升，2周内完全恢复正常；严重出血者可予肾上腺糖皮质激素；危及生命的出血需输注血小板，血浆置换，IVIG也有一定疗效。金盐（氰化亚金钾）所致者停药后需数月甚至数年血小板才能恢复正常，可用二巯丙醇促进金盐排出体外。

三、输血后血小板减少性紫癜

1.病因及发病机制

输血后血小板减少性紫癜（post-transfusion

Thrombocytopenicpurpura，PTTP），在输血后7～10d发生急性、免疫性、暂时性血小板减少和出血症状。大多数患者在发病前有输血史和妊娠史，血清中有针对输入血小板抗原的抗体。PTTP发生与血小板特异性抗原的同种免疫有密切关系，通常是血小板抗原（PLA1）阴性的妇女曾有过一次PLA1阳性妊娠或将PLA1抗原阳性的血小板输给了PLA1阴性患者而致敏，当再次妊娠PLA1阳性胎儿或输注PLA1阳性血小板，激发起回忆反应。导致本病的致敏抗原90%以上是PLA1，少数为Pena、PLA2、BaKb、Bra等。抗PLA1抗体形成可能与某些HLA-I、Ⅱ类抗原表达有关，一般表达HLA-B8、HLA-DR3者发生本病的概率较高。

2.临床表现和治疗  

PTTP在输入含血小板的血液制品后7～10d发病，先有明显的免疫反应症状，如畏寒、寒战、高热、荨麻疹，严重者有头痛、胸痛、呼吸困难甚至休克；继而血小板急性减少而伴有不同程度的出血表现，皮肤淤点、淤斑，口腔、鼻腔出血，舌黏膜出现血疱，重者可以有血尿、消化道出血或阴道出血，甚至颅内出血，有时病势非常凶险，可危及生命。临床统计资料显示，因出血死亡占10%。血小板数在24h内由正常迅速下降至＜10×109/L，骨髓巨核细胞数正常或增加，凝血功能正常，血液中可检测到特异的血小板同种抗体。由于PTTP病情较重，一旦确诊应立即开始治疗，其最有效的治疗方法是血浆置换及IVIG治疗。本症输血小板治疗无效，甚至有加重病情的危险，肾上腺皮质激素也不能缩短病程，但有可能改善出血症状。

四、新生儿同种免疫性血小板减少性紫癜

1.发病机制

新生儿同种免疫性血小板减少性紫癜（neonatal alloimmune thrombocytopenic purpura，NAITP）是由于母儿血小板抗原性不合所致，第一胎可发病。孕妇若同种免疫血小板抗体阳性，再次妊娠发生NAITP的风险几乎达100%，而且病情更为严重。母儿血小板抗原不相容是造成NAITP的主要原因。当胎儿血小板表面携带的父源性抗原成分通过胎盘进入母体后，能够使其致敏并产生抗胎儿血小板的特异性IgG抗体，该抗体通过胎盘进入胎儿体内后，与血小板表面的抗原结合并引发特异性免疫反应造成血小板破坏，从而在其出生后表现为血小板减少以及紫癜等一系列出血症状。与NAITP密切相关的血小板抗原（HPA）主要存在于血小板膜糖蛋白Ⅲa上的PIA1（HPA-1）、KO（HPA-2）、BaKa（HPA-3）、Pen/Yuk（HPA-4）和BraPIA2（HPA-5），其中母儿HPA-1不相容约占NAITP病例的80%~90%。由于地域和种族的差异，引发NAITP的HPA抗原型亦有所不同。然而，尽管在理论上母儿发生同种抗原不合的概率很高，但真正发生NAITP的新生儿却很少，表明血小板抗体产生与母体自身免疫状态密切有关。

2.临床表现和诊断

NAITP多见于健康产妇分娩的新生儿，第一胎即可发病，与产伤、窒息等因素密切相关。临床表现为生后短时间内出现弥漫性皮肤紫癜和淤斑，且多发生于产程中受压严重的部位，约5%的患儿仅有血小板减少而无出血表现。颅内出血是NAITP最严重的并发症，造成约15%的患儿死亡，其中脑室和脑室旁组织是最常见的出血部位，可导致脑室旁白质软化及脑积水。因此，对疑似NAITP的患儿应尽早行头颅超声或X线检查，明确诊断并及时干预，以减少神经系统不可逆损伤。具有典型NAITP临床症状的患儿，其血小板计数一般＜30×109/L。出生后数小时，血小板数进一步降低，约在出生后48h，近半数患儿血小板＜10×109/L。骨髓象多表现为巨核细胞正常或减少，粒、红两系多正常，出血严重时可出现红系增生活跃。检测患儿及孕产妇血小板抗原分型以及抗血小板抗体有助于NAITP确诊，必要时亦可行胎儿脐血的血小板计数、血小板抗原分型和抗血小板抗体的检测。

3.治疗

NAITP患儿血小板计数大多在2周左右逐渐恢复正常，在此期间应密切监护，每日行血小板计数。对于重症患儿应及时干预，口服泼尼松2mg（/kg·d），最长不超过4周；IVIG 0.4g/（kg·d），连续5d或1g/（kg·d），1～3d，或持续至血小板＞（50～100）×109/L时停药；血小板严重降低者可输注血小板。

鉴于NAITP的严重性，具有以下情况之一者，在产前就需要相应的干预：①患有ITP的孕妇；②既往怀孕或生产的新生儿中曾有NAITP患儿或不明原因颅内出血者；③产前检查发现母儿血小板抗原型不合者；④脐静脉血血小板计数＜100×109/L者。IVIG对于NAITP的疗效肯定，必要时可同时应用泼尼松（60mg/d）。据Porcelijn等报道，孕妇每周1次IVIG，1g/kg，可显著提高胎儿的血小板计数，并使胎儿或新生儿颅内出血的发生率降低70%。此外，定期通过脐静脉穿刺采血行血小板计数有助于NAITP的诊断和疗效评价。首次穿刺应选择在孕18～22周，其后每4～6周穿刺1次以评价疗效，分娩前的第3次穿刺对于临床处理和分娩方式选择具有指导意义。当血小板计数＜50×109/L时，必须给予每周1次的血小板输注。一旦血小板输注后仍无改善，则可行剖宫产，同时应适当应用糖皮质激素以减少或避免新生儿呼吸窘迫综合征的发生。

五、人类免疫缺陷病毒引起的血小板减少性紫癜

1.发病机制

人类免疫缺陷病毒（HIV）感染相关血小板减少性紫癜可以发生在HIV感染的各个时期。由于抗血小板抗体产生及循环血液中免疫复合物形成，导致单核吞噬细胞对血小板的破坏增多，以及HIV病毒和相关抗HIV治疗药物的使用对骨髓巨核细胞功能的损害是导致血小板减少的主要原因。

2.临床表现和治疗  

HIV感染相关血小板减少性紫癜除了具有血小板减少及出血的临床表现外，还多伴有其他血液学异常，8%的患者同时伴有贫血，36%伴有粒细胞减少，16%会出现全血细胞的减少。通常情况下，对于血小板计数＞30×109/L的患者除进行常规的抗HIV治疗以外不予特殊处置；当血小板计数＜30×109/L且出血严重时，可以予以小剂量IVIG（0.04g/kg，每周1次，连用4周）或肾上腺皮质激素。由于肾上腺皮质激素有增加感染和继发肿瘤的风险，因此主张初期泼尼松0.5mg/（kg·d），并快速减量至可以有效维持血小板数量并无出血症状即可。对于泼尼松治疗无效的患者亦可考虑行脾切除，该方案既不会增加机会性感染的发生，也不会加速其向艾滋病发展的进程。

六、遗传性血小板减少症

根据遗传方式分为伴性隐性遗传性血小板减少症、常染色体显性遗传性血小板减少症及常染色体隐性遗传性血小板减少症。

Wiskott-Aldrich综合征（WAS）是一种X连锁隐性遗传性疾病，系由于WASP基因突变所致，致病基因定位于xpl l.22。典型的临床表现包括血小板减少、湿疹和免疫缺陷三联征。患者出生时即有血小板减少且持续存在，而免疫缺陷则是在出生后逐渐发生且呈进行性发展，由于体内不能产生抗多糖的单克隆抗体，因此WAS极易发生机会性感染，部分还会发生一过性自身免疫性疾病。成年后发生恶性肿瘤，尤其是非霍奇金淋巴瘤的概率也非常高。另外，有些患者仅表现为血小板减少而无免疫缺陷或仅有轻度免疫缺陷，称为X连锁性血小板减少症（XLT）。造血干细胞移植是目前根治WAS最有效的方法。
    血小板减少伴桡骨缺失（TAR）综合征可有常染色体显性、常染色体隐性、伴性隐性遗传等。发病原因可能与母亲在妊娠6～8周感染风疹病毒或服药（如甲苯磺丁脲）等有关。特征性的临床表现为新生儿两侧桡骨缺失伴骨髓巨核细胞减少及不同程度的出血症状，同时还可出现肝、脾、淋巴结肿大，外周血白细胞异常增高以及幼稚粒细胞和嗜酸性粒细胞增多。部分患儿同时伴有肱骨和尺骨缺失，约1/3患儿合并先天性心脏病，少数还可有小头、小颌及其他异常。可采用定期输注血小板治疗，激素、IVIG及脾切除均无显著疗效，患儿多死于出血。

感谢文章提供者：北京儿童医院 吴润晖教授

资料来源：何志旭，金姣．儿童常见非特发性血小板减少性紫癜．临床儿科杂志，2013，31（5）：401-404．