2025 关于原发性血小板增多症的重磅综述

孟桐妃

原发性血小板增多症（ET）研究综述
本文源自《JAMA》杂志 2025 年关于原发性血小板增多症的重磅综述，全面阐述了 ET 的研究方法、病理生理、临床特征、诊断、血栓分层、治疗、特殊情况及预后等关键要点。

一、研究方法
通过 OVID 平台，对 1990 年 1 月 1 日至 2024 年 3 月 25 日期间 Medline 和 Embase 的英文文献进行检索，检索关键词设定为 “原发性血小板增多症”，并借助治疗或预后相关的临床查询过滤器筛选。初始共获得 946 篇文献，经人工严格审核后，最终纳入 102 篇，涵盖 7 项随机临床试验、7 项非随机前瞻性试验、43 项观察性研究、6 篇 Meta 分析与系统综述、7 篇风险模型与治疗反应标准文献、5 项流行病学研究、7 篇指南与综述、18 篇病理生理学报告及 2 项最新分类标准。
二、病理生理学
原发性血小板增多症（ET）作为一种克隆性骨髓增殖性肿瘤，以血小板过度生成为显著特征，与血栓形成和出血风险增加密切相关。约 90% 的 ET 患者存在可上调 JAK - STAT（信号转导及转录激活因子 5）信号通路的基因变异，其中 JAK2 变异占比 64%，CALR 变异占比 23%，MPL 变异占比 4%。这些变异致使 JAK - STAT 信号通路持续激活，无需依赖促血小板生成素等生长因子配体，便能刺激巨核细胞异常增殖。不过，仍有约 10% 的患者不存在上述常见变异（即三阴性原发性血小板增多症），但高灵敏度检测或许能发现新的变异。此外，其他变异（如 SF3B1、SRSF2、U2AF1、TP53）可能与患者生存期缩短存在关联。
三、临床表现
超过半数的 ET 患者在疾病初期并无明显症状，多因血常规检查异常而偶然确诊。汇总 Mayo 与 Florence 临床数据库 2000 例患者的特征显示，ET 患者的中位诊断年龄为 59 岁（年龄范围 18 - 94 岁），约 29% 的患者会出现微循环症状，如红斑肢痛症、肢端感觉异常、视力模糊或偏头痛等。诊断时常见体征包括脾大（占比 12%）、动脉血栓（占比 14%）、静脉血栓（占比 8%）以及大出血（占比 4.5%）。此时，患者的中位血小板计数为 738×10⁹/L（范围 450 - 3460），血红蛋白 14 g/dL（范围 10 - 17.6），白细胞计数 8.5×10⁹/L（范围 3.2 - 23）。在 Mayo 诊所的 1000 例患者中，有 87 例（占比 9%）血红蛋白≥15.5 g/dL，其中 79% 携带 JAK2 变异。另外，骨髓增殖性肿瘤患者还可能合并内脏静脉血栓（如门静脉、肠系膜、脾静脉、肝静脉）或脑静脉血栓。一项纳入 32 项观察性研究的 Meta 分析表明，在 1062 例非恶性肝静脉血栓患者中，41% 存在骨髓增殖性肿瘤，其中 25% 为原发性血小板增多症；在 855 例非肝硬化门静脉血栓患者中，32% 存在骨髓增殖性肿瘤，其中 26% 为原发性血小板增多症。一项 737 例患者的回顾性研究（中位年龄 58 岁）发现，131 例（占比 18%）患者首次发生大静脉血栓，其中 27% 在诊断前发生、37% 在诊断时发生、37% 在随访期间发生。内脏静脉血栓占比 5%（2/38 例在诊断前或诊断时），脑静脉血栓占比 2%（15/16 例在诊断前或诊断时）。值得注意的是，内脏或脑静脉血栓患者相较于其他静脉血栓患者更为年轻（中位年龄对比：内脏血栓 40 岁 vs 67 岁，P<0.01；脑血栓 39 岁 vs 67 岁，P=0.02）。
四、诊断
诊断原发性血小板增多症时，首要任务是排除继发性血小板增多症，后者在血小板计数≥450×10⁹/L 的病例中占比超过 85%。对于血小板增多症患者，需要全面评估是否存在感染、实体肿瘤（如乳腺癌、肺癌、淋巴瘤）、脾切除术后或功能性无脾状态（可通过有核红细胞增多、靶形细胞、豪厄尔 - 乔利小体等证据判断）、缺铁性贫血以及反跳性血小板增多（如酒精滥用或化疗后恢复期）等情况。若初步临床评估未发现继发性病因，则需进行外周血 JAK2、CALR 和 MPL 基因变异检测。依据《髓系肿瘤和急性白血病国际共识分类》及 WHO 标准，ET 的诊断需同时满足以下 4 项主要标准：一是血小板计数≥450×10⁹/L；二是骨髓检查显示成熟巨核细胞增生；三是排除其他髓系肿瘤；四是存在 JAK2、CALR 或 MPL 驱动基因变异。若满足前 3 项标准且无继发性血小板增多症证据，同样可确诊为 ET。
五、血栓风险分层
ET 的治疗策略主要依据血栓风险分层来制定，目的在于降低血栓事件的发生率。然而，目前尚无有效的治疗方法能够预防 ET 向白血病或纤维化转化，也无法诱导完全的分子学、细胞遗传学或形态学缓解，更难以改善患者的生存状况。修订版《原发性血小板增多症血栓国际预后评分系统》将血栓风险分为 4 类：一是极低危，即年龄≤60 岁、无血栓病史、JAK2 野生型；二是低危，年龄≤60 岁、无血栓病史、JAK2 基因变异；三是中危，年龄 > 60 岁、无血栓病史、JAK2 野生型；四是高危，有血栓病史或年龄 > 60 岁伴 JAK2 基因变异。一项针对 1019 例 ET 患者的研究显示，极低危患者的年血栓发生率为 1.05%，若不存在高血压、糖尿病、高脂血症或吸烟等心血管危险因素，年血栓发生率可进一步降至 0.44%。在低危患者中，仅携带 JAK2 基因变异者的年血栓率为 1.59%，若合并心血管危险因素，年血栓率则会升至 2.57%。中危和高危患者的年血栓率分别在 1.44% - 1.64% 和 2.36% - 4.17% 区间。梅奥诊所一项对 1000 例 ET 患者的队列研究，中位随访 8.5 年发现，13% 的患者发生动脉血栓（137 例，1.6/100 人年），7% 发生静脉血栓（70 例，0.8/100 人年）。携带 JAK2、MPL、CALR（1 型 / 2 型）及三阴性（JAK2/CALR/MPL 均阴性）患者的动脉血栓发生率分别为 14%、13%、11% - 12% 和 6%。意大利佛罗伦萨队列研究表明，ET 确诊后动脉和静脉血栓发生率分别为 9% 和 6%。

六、治疗
（一）低危血栓风险患者
对于低危血栓风险患者，通常建议大多数患者每日服用阿司匹林，以此降低动脉（可能包括静脉）血栓风险。但对于无心血管危险因素或三阴性（无 JAK2、CALR、MPL 变异）的极低危患者，可能无需阿司匹林治疗。一项针对 300 例低危患者（年龄 <60 岁且无血栓史）的回顾性研究显示，198 例接受抗血小板治疗（其中 185 例服用低剂量阿司匹林 100 mg/d），102 例仅进行观察。总体而言，阿司匹林组与观察组的动静脉血栓事件率无明显差异（21.2 vs 17.7 例 / 1000 患者年；P=0.60）。但在合并心血管危险因素（吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症）的患者中，未服用阿司匹林者的动脉血栓风险显著升高（发病率比 2.5 [95% CI 1.02 - 6.1]；风险值 9.4 例 / 1000 患者年）。此外，携带 JAK2 变异的患者若未使用阿司匹林，静脉血栓风险增加 4 倍（发病率比 4.0 [95% CI 1.2 - 12.9]；风险值 8.2 例 / 1000 患者年）。一项纳入 1000 例患者的登记研究（年龄 < 60 岁且无血栓史）表明，初始阿司匹林治疗（81 mg/d）可降低动脉血栓风险（0.7 vs 1.7 例 / 100 患者年；P<0.01），但对静脉血栓风险无显著影响（未用药组 0.97 vs 用药组 0.4 例 / 100 患者年；P=0.10）。目前尚无阿司匹林与安慰剂对照研究来评估症状预防效果。但一项随机试验比较了 242 例患者每日 1 次（n=120）与每日 2 次（n=122）服用阿司匹林（100 mg/d）的效果，疗程 20 个月。所有患者在入组前均长期接受每日 1 次低剂量阿司匹林治疗，且半数以上联用细胞减灭药物。结果显示，与每日一次给药组相比，每日两次阿司匹林治疗组患者的手部疼痛（19% vs 25%；P < 0.01）和足部疼痛（20% vs 27%；P < 0.01）严重程度显著降低，且无 ET 相关症状的比例更高（17.3% vs 14.3%；P = 0.05）。由于主要血栓事件数量过少（每日一次组 3 例 vs 每日两次组 1 例），两组间无统计学差异。重要的是，大出血和胃肠道症状发生率在两组间无显著差异。对于接受每日一次阿司匹林治疗后仍存在肢端感觉异常、手足灼痛、视力模糊或头痛等高危血栓或 ET 症状的患者，可考虑调整为每日两次给药。对于低血栓风险的 ET 患者，低剂量阿司匹林治疗的总体出血风险可能与未使用阿司匹林者相近。一项针对 433 例年龄 < 60 岁且无血栓病史 ET 患者的观察性研究显示，接受低剂量阿司匹林（81 - 100 mg/d）与未使用者的严重出血发生率无显著差异（9.9 vs 4.6/1000 人年；P=0.20）。进一步分析表明，JAK2 基因变异患者，阿司匹林治疗未显著改变其出血事件频率；CALR 基因变异患者，接受阿司匹林治疗者的出血风险显著高于未使用者（12.9 vs 1.8/1000 人年；P=0.03）。对于任何血栓风险分层且阿司匹林治疗无效的 ET 患者，建议联用羟基脲或聚乙二醇干扰素等细胞减灭药物，并通过剂量调整使血小板计数降至症状缓解的目标范围。需特别注意的是，低危患者即使存在极重度血小板增多（血小板计数 > 1000×10⁹/L），其血栓风险并未升高，因此无需启动细胞减灭治疗。
（二）中高危血栓风险患者
修订版《原发性血小板增多症血栓国际预后评分系统》将有血栓病史或年龄 > 60 岁伴 JAK2 基因变异的患者归类为血栓高风险人群，此类患者可通过细胞减灭治疗降低血栓风险。一项随机试验纳入 114 例高危 ET 患者（46% 有血栓病史，85% 年龄 > 60 岁，血小板计数 <1500×10⁹/L），随机分配至羟基脲组（n=56）或无细胞减灭治疗组（n=58），中位随访 27 个月。羟基脲剂量调整以维持血小板计数 < 600×10⁹/L。两组患者根据血栓病史或微循环症状（肢端感觉异常、手足灼痛、视力模糊、头痛）均接受阿司匹林（300 mg/d，44%）或噻氯匹定（500 mg/d，25%）辅助治疗。结果显示，16 例（14%）发生血栓并发症（包括浅表血栓性静脉炎），未接受细胞减灭治疗组的血栓发生率显著更高（24% vs 3.6%；P<0.01）。因此，羟基脲常被推荐用于 ET 患者的血栓二级预防。相反，年龄> 60 岁的中危患者若无心血管危险因素，可能无法从细胞减灭治疗中获益。对于无极重度血小板增多（血小板计数≤1500×10⁹/L）的低危 ET 患者，羟基脲的治疗价值有限。一项纳入 382 例 40 - 59 岁患者的随机临床试验显示，中位随访 73 个月后，羟基脲联合阿司匹林组与单用阿司匹林组在动脉 / 静脉血栓、严重出血或血管性死亡的复合终点发生率上无显著差异（每组 11 例事件）。羟基脲的常见不良反应涵盖多个方面：皮肤黏膜方面，有疼痛性溃疡（5% - 10%）、指甲变色（10% - 30%）、复发性皮损（10% - 30%）、非黑色素瘤皮肤癌（<5%）；消化系统方面，表现为恶心或上腹痛（5% - 10%）；全身症状方面，有极度疲劳（5% - 10%）；血液系统方面，主要是骨髓抑制（贫血发生率 50% - 70%）；还有过敏反应（<5%）。ET 的二线细胞减灭药物包括聚乙二醇干扰素 α 和白消安。对于无法耐受每日两次阿司匹林或细胞减灭治疗耐药者，部分专家建议使用维生素 K 拮抗剂或直接口服抗凝药（DOACs）预防静脉血栓栓塞，但目前缺乏相关临床试验数据。更多治疗方案详见《欧洲白血病网（ELN）》和《美国国家综合癌症网络（NCCN）》发布的指南。
（三）血栓患者
原发性血小板增多症合并静脉血栓的患者，其治疗方案通常与无该病的静脉血栓患者相似。一旦确诊深静脉血栓 / 肺栓塞，应立即启动全身抗凝治疗，可使用直接口服抗凝药（DOACs）或低分子量肝素（LMWH）。对于动脉血栓，若无频繁黏膜出血、胃溃疡等禁忌症，推荐使用阿司匹林等抗血小板药物。目前尚无证据支持联用阿司匹林与另一种抗血小板药（如氯吡格雷、双嘧达莫）可预防原发性血小板增多症患者卒中或短暂性脑缺血发作的复发。尽管尚无前瞻性临床试验评估全身抗凝或细胞减灭治疗对血栓患者的总体获益，但大多数合并内脏或脑静脉血栓的原发性血小板增多症患者会接受 LMWH 治疗 1 至 3 个月，随后长期使用维生素 K 拮抗剂或 DOACs 进行无限期抗凝，除非出现改变风险 - 获益比的并发症。

七、特殊情况
（一）获得性血管性血友病综合征（AvWS）
原发性血小板增多症患者可能因体内血小板活化增强介导的血管性血友病因子（VWF）降解加速而发生 AvWS。一项针对 170 例患者的研究显示，34 例（20%）存在符合 AvWS 的实验室异常，如 VWF 多聚体模式异常、VWF 瑞斯托霉素辅因子活性与抗原比值降低。该研究中，AvWS 患者的平均血小板计数为 701×10⁹/L，显著高于非 AvWS 组（472×10⁹/L；P<0.01）。通常不建议对原发性血小板增多症患者常规筛查 AvWS，但极端血小板增多（血小板计数≥1000×10⁹/L）者例外，此类情况见于 16% 至 26% 的患者，且出血风险增加。对于 VWF 活性显著降低但无出血表现的患者，部分专家建议暂缓使用阿司匹林，待细胞减灭治疗纠正 VWF 异常后再考虑应用。
（二）妊娠期及激素相关
ET 患者的妊娠结局数据主要来源于回顾性研究。多项研究综合显示，ET 患者的胎儿丢失率相较普通人群明显升高，具体活产率处于 68% - 75% 的区间，胎儿丢失率在 25% - 32% ，其中孕早期流产占比 16% - 26%，母体还面临着 8% - 13% 的出血、子痫前期等并发症风险。在一项针对 100 例 ET 女性、共 200 次妊娠的研究中，发现孕前及孕期持续服用阿司匹林的 135 例患者，其胎儿丢失率显著低于未服用者，仅为 16%，而未服用组高达 45%（P<0.01） ，这表明阿司匹林可能具有降低胎儿丢失率的作用。此外，梅奥诊所的研究指出，携带 CALR 变异的 ET 患者，母体大出血风险显著增加，达到 13%，而无此变异者仅为 4%（P=0.05）。从药物安全性角度来看，羟基脲（妊娠风险 D 级）和阿那格雷（妊娠风险 C 级）明确禁用于妊娠及哺乳期。不过，关于低剂量阿司匹林预防孕早期流产的潜在效益，仍有待前瞻性研究加以验证。另外，一项纳入 305 例 ET 女性、中位随访长达 133 个月的回顾性研究表明，确诊时口服雌激素治疗者与未治疗者在血栓发生率上并无显著差异（19% vs 25%；P=0.28） ；确诊后继续激素治疗者与停药者的血栓风险同样无明显区别（31% vs 29%），这说明激素治疗对 ET 患者的血栓风险影响不大。
（三）围手术期管理
围手术期建议血液科与外科等多学科展开协作，共同评估患者的血栓及出血风险。专家针对不同风险等级的患者给出了术前血小板计数的达标建议，高危患者术前血小板计数应控制在 <450×10⁹/L，低危患者则应 < 600×10⁹/L ，必要时可短期使用羟基脲协助达标。但目前在 ET 患者围术期阿司匹林或抗凝治疗方面，高质量的证据较为匮乏，因此多参照非 ET 患者的指南来管理抗栓药物的停用与重启。一项针对 66 例 ET 患者、共 121 次手术的回顾性研究显示，术后 90 天内存在一定的并发症发生概率，动脉血栓发生率为 1%、静脉血栓为 1%、出血为 4%、死亡为 2%。进一步分析发现，CALR 基因变异（HR=19，95% CI 2.1 - 180；P<0.01）、急诊手术（HR=17.5，95% CI 1.8 - 172；P<0.01）是出血事件的相关因素；而急诊手术（HR=11.6，95% CI 2.9 - 46.3；P<0.01）、大型手术（HR=4.8，95% CI 1.3 - 17.9；P<0.01）、血小板> 450×10⁹/L（P=0.02）、围术期停用阿司匹林（HR=4.1，95% CI 1.1 - 15.3；P=0.02）与血栓、出血、死亡等复合终点事件相关。基于此，除非是高出血风险手术，一般建议围术期维持细胞减灭治疗及阿司匹林的使用。术后预防性抗凝则主要以低分子肝素（LMWH）为主，偶尔也会使用普通肝素或直接口服抗凝药（DOACs） 。
八、预后（一）生存数据
ET 患者的中位总生存期与诊断年龄密切相关。具体而言，诊断年龄 <50 岁的患者，女性中位总生存期可达 39 年，男性为 31 年；50 - 70 岁的患者，女性中位总生存期为 21 年，男性为 20 年；而诊断年龄> 70 岁的患者，女性中位总生存期缩短至 11.2 年，男性仅为 8.4 年。梅奥诊所与意大利佛罗伦萨大学的两项大型研究共同揭示，ET 患者的主要死因涵盖多个方面，其中心血管疾病占比 25%（梅奥诊所数据） - 23%（佛罗伦萨大学数据）；急性髓系白血病（AML）或骨髓纤维化（MF）转化占比 23%（梅奥诊所数据） - 27%（佛罗伦萨大学数据）；感染占比 12%（梅奥诊所数据） - 5%（佛罗伦萨大学数据）；出血占比 10%（梅奥诊所数据） - 3%（佛罗伦萨大学数据）；非 ET 相关恶性肿瘤占比 5%（梅奥诊所数据） - 12%（佛罗伦萨大学数据）。
（二）风险模型
目前用于评估 ET 患者预后的风险模型主要有以下几种：一是国际预后评分系统（IPSET），该模型纳入了年龄≥60 岁、白细胞计数≥11×10⁹/L 及血栓病史这 3 个危险因素；二是三重 A 模型（AAA），它基于年龄、中性粒细胞绝对计数与淋巴细胞绝对计数构建；三是基因增强预后系统（MIPSS - ET），此模型纳入了年龄 > 60 岁、男性、白细胞≥11×10⁹/L 以及约 10% 患者携带的不良基因变异（SF3B1、SRSF2、U2AF1、TP53）这 4 个变量。
（三）生存数据分析
基于 Mayo 诊所（1967 - 2023）与意大利佛罗伦萨大学（1980 - 2023）联合的 2000 例患者数据库进行分析，不同风险模型分组下患者的中位生存期呈现明显差异。在 AAA 模型中，低危组（0 - 1 分）中位生存期尚未达到；中危 - 1 组（2 - 3 分）为 23.6 年；中危 - 2 组（4 分）为 12.8 年；高危组（5 - 6 分）仅为 9.7 年。IPSET 模型中，低危组中位生存期为 33 年；中危组（1 - 2 分）为 20 年；高危组（3 - 4 分）为 11.6 年。MIPSS - ET 模型显示，携带不良基因变异者的中位生存期显著缩短，仅为 11.7 年，而无不良基因变异者为 23.7 年（P<0.01） 。
（四）疾病转化风险诊所的研究表明，在疾病转化风险方面，极端血小板增多（≥1000×10⁹/L）与细胞遗传学异常（如 20 号染色体长臂缺失、8 或 9 号染色体增多）是白血病变的危险因素。不具备这些危险因素的患者，20 年内白血病变风险仅为 3% ，而存在≥1 个危险因素者，风险则飙升至 13%。对于骨髓纤维化转化，携带 MPL 变异且中性粒细胞≥8×10⁹/L 的患者，20 年风险高达 49% ，而无危险因素者仅为 12%。
九、结论
原发性血小板增多症（ET）是一种较为罕见的克隆性骨髓增殖性肿瘤，患者面临着动静脉血栓、出血、骨髓纤维化以及急性髓系白血病等多种风险。在治疗方面，需依据个体血栓风险制定方案，低血栓风险患者可单独使用小剂量阿司匹林，而中高血栓风险患者则可能需要联用羟基脲等细胞减灭药物，以此来降低相关风险，改善患者的生存质量与预后。