侯明教授：【2024 ASH 抢先看】由一线到多重难治，“TPO-RA+X”策略贯穿ITP全病程治疗

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近年来，随着对ITP病理机制理解的不断深入、新药研发的顺利推进，传统的治疗模式正逐渐向更为精准和个性化的联合治疗策略转变。从国内外现行指南与临床实践情况来看，糖皮质激素和免疫球蛋白作为ITP患者的标准一线治疗策略，无法覆盖全部患者同时复发率高，而历经一线、二线治疗无效的难治患者治疗选择有限且生存预后更差。考虑到TPO-RA不同于其他免疫抑制药物的作用机制，TPO-RA联合治疗策略或许能够为ITP患者提供更高的临床获益，通过不同药理机制的药物协同作用来干预ITP复杂病理机制中的不同环节，提高治疗效果。近日，2024 ASH年会摘要正式公布，多项“TPO-RA+X”相关研究顺利入选。

低剂量TPO-RA联合地塞米松，初治患者实现持续应答

目前，国内外权威指南均建议新诊断的ITP患者接受短程激素治疗，一线治疗复发的患者接受TPO-RA等二线治疗药物，与此同时，TPO-RA的升板作用存在剂量依赖性，在启用TPO-RA时，通常以低剂量起始，在治疗无效时逐渐调整用药剂量，这一治疗流程无疑加重了患者的治疗负担。基于此，国内研究人员开展了一项多中心II期临床试验，探索低剂量糖皮质激素联合低剂量艾曲泊帕在初治ITP患者中的疗效。

这项研究共纳入23例ITP患者，总应答率在第二周时达到100%，且在整个研究期间始终保持在90%以上，在第12周观察结束时，患者完全应答率由第二周时的60.87%上升至84.21%。研究过程中，仅有1例患者出现激素药物依赖，且8例患者成功降低艾曲泊帕剂量并停止用药，中位持续应答时间为5.5个月。随访过程中，未观察到严重不良反应。

研究证实，低剂量糖皮质激素与艾曲波帕联合治疗策略起效较快，可为初治ITP患者提供持续获益并部分改善患者的生活质量。不过，这种潜在的一线治疗策略仍需在更大规模的随机对照试验中进行验证。拓展阅读：在国内一项前瞻性研究中，研究人员评估了常规剂量艾曲泊帕联合大剂量地塞米松在初治ITP患者中的疗效2。46例可评估患者中，56.5%的患者在停药后实现了血小板持续应答，血小板计数中位数为158×109/L。TPO-RA联合地塞米松可提高原有一线治疗的应答率与持续应答率已在研究中得到了证实，但仍有必要进一步探索ITP患者的疗效预测因素，确认患者最佳用药剂量，在降低患者经济负担的同时保障升板效果。
TPO-RA联合免疫抑制药物可使难治ITP患者显著获益

目前，多重难治ITP患者仍缺乏有效的治疗手段，既往研究表明，免疫抑制药物联合TPO-RA可以为这类患者提供一定的临床获益，但是相应的循证医学证据并不完善，西班牙Maria Eva Mingot-Castellano等研究人员开展了一项回顾性研究，分析了针对多重难治ITP患者的不同联合治疗策略类型及其有效率和安全性。

这项研究共纳入113例患者，既往治疗线的中位数为4，接受罗普司亭、艾曲泊帕与阿伐曲泊帕的患者比例分别为36%、44%及20%，常用免疫抑制药物包括泼尼松、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯及地塞米松。患者接受联合治疗的总应答率为75.4%，完全应答率为62.3%，持续应答率与持续完全应答率分别为73%与60%。进一步分析显示，接受罗普司亭治疗的患者应答率为84.1%，显著高于其他TPO-RA的69.2%，不同免疫抑制药物之间不存在明显差异。此外，患者中位应答时间为15天，地塞米松联合治疗组起效更快，中位应答时间为6天，不同TPO-RA的起效时间相似。整体而言，联合治疗策略安全性良好，需在未来的前瞻性研究中继续探索这种治疗策略的可行性。拓展阅读：ITP的确诊主要基于排除性诊断，患者对治疗的反应是验证ITP诊断的标准之一，而难治性ITP患者经多线治疗无效，因此，这类患者的诊断更加复杂，需要临床医生进行仔细评估。目前，难治性ITP的病理机制仍不明确，研究表明，患者体内寡克隆或单克隆T细胞受体扩增、淋巴细胞表面转运蛋白表达上调、主要病理机制由自身抗体转变为体液免疫失调、长寿浆细胞等多种因素，这均可能导致ITP患者治疗无效3。考虑到ITP患者病理机制的高度异质性，无法识别患者之间的病理学差异是限制难治性ITP诊断和治疗策略优化的主要原因，因此，临床实践中仍需通过“试错”的方式探索在特定患者中的有效治疗策略。对于难治性ITP患者而言，联合治疗策略在一定程度上比单药治疗更加有效。在选择治疗药物时，应选择具有不同作用机制的药物，为患者提供更加安全有效的治疗方案。实世界数据：TPO-RA联合福他替尼可改善患者血小板计数

ITP患者病理机制较为复杂且具有高度异质性，因此，针对不同发病机制的药物，例如可防止血小板破坏、抑制B细胞活化并减少自身抗体产生的SYK抑制剂与刺激巨核细胞增殖分化、促进血小板生成的TPO-RA联合用药，有望为患者提供一定的临床获益。美国Elizabeth Bowhay-Carnes等研究人员回顾性收集了福他替尼联合TPO-RA治疗ITP患者的真实世界数据，尝试评估这两种药物组合的治疗效果。

截至2024年5月30日，研究共纳入113例患者，其中接受福他替尼联合罗普司亭、艾曲泊帕或阿伐曲泊帕的患者比例分别为62%、24%及8%，6%的患者使用过两种以上TPO-RA。治疗期间，87%的患者血小板计数曾达30×109/L以上，83%的患者血小板计数曾超过50×109/L。在随访过程中，患者报告的常见不良事件包括腹泻、血压升高及出血，不过，这一真实世界回顾性研究的安全性评估并不完整，且患者用药剂量与停药日期均不够明确，因此，尽管福他替尼联合TPO-RA显示出了一定的疗效与安全性，但仍应在前瞻性随机对照试验中进行评估。拓展阅读：

SYK抑制剂、BTK抑制剂等TKI是近年来的热门研究领域，BTK由多种细胞表达，在抗体产生、B细胞成熟及Fc受体介导的血小板吞噬中发挥重要作用，与此同时，SYK在Fc 受体介导的信号传导中至关重要4。截至目前，仅有一款SYK抑制剂福他替尼在国外上市，不过，索乐匹尼布、奥布替尼、泽布替尼、Rilzabrutinib等新药均在针对ITP的临床试验中表现出了良好的疗效与安全性。

目前，评估SYK抑制剂与TPO-RA联合治疗策略的研究仍相对较少。在Maria Eva Mingot- Castellano等人的小样本回顾性研究中，接受阿伐曲泊帕与福他替尼治疗的难治性ITP患者应答率为83.3%，完全应答率为44.4%5。

观点评述

从2024 ASH年会公布的最新研究数据来看，TPO-RA联合治疗策略贯穿了ITP患者治疗的全流程，通过与不同药物的联合进一步提升了原有的治疗效果，为新诊断及复发难治的ITP患者提供了一种新的治疗选择。不过，这些研究的样本量均相对较小，缺乏前瞻性大规模临床试验数据。无论如何，这种治疗策略的提出和实践为未来ITP的治疗提供了新的方向。期待随着临床试验的顺利推进、预后相关生物标志物的探索完善，未来能够为患者带来更加精准和有效的治疗方案，进一步优化现有治疗格局。