基因赌局（一） 基因测序技术

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                                             基因赌局（一） 基因测序技术，白血病治疗未来的一瞥

    研究白血病的博士卢卡斯·沃特曼患上了白血病。在他面临死亡时，他的同事对他的癌症基因进行了测序，带来了完全出乎意料的治疗方法。

    圣路易斯——在华盛顿大学，人类基因组研究水平世界一流的研究中心中，基因研究员们陷入了震惊。他们年轻有为、深受欢迎的同事卢卡斯·沃特曼博士（Dr. Lukas Wartman）被诊断出患上了他正研究的癌症。病情迅速恶化，没有任何方法能治好他。另外，就他们所知，还没有一个人彻底研究过这类癌症的基因组成。

    所以，去年七月的一天，华盛顿大学基因组研究中心的助理主管蒂莫西·雷博士（Dr. Timothy Ley）召集了他的研究团队。为什么不放下手头的一切，找找导致沃特曼博士患上的癌症——成人急性淋巴性白血病——的坏基因呢？他问。“时不再来，”他记得他是这么说的，“我们只有一次机会。”

    雷博士的团队尝试了一种他们从未进行过的分析方法。他们对沃特曼的癌细胞和正常细胞的基因组进行了完全测序以进行比较，同时还检测了他的RNA——一种与DNA近似的化合物，以发现他的基因究竟在做什么。

    几周时间里，研究人员完全放下了其他工作，让大学的26台测序机和超级计算机昼夜不停地运转。他们终于找到了元凶：一个正常基因过度表达，制造大量某种蛋白质，这种蛋白质刺激了癌细胞的生长。

    更好的消息是，他们找到了一种可能关闭出问题的基因的新药，这种新药之前只被批准用于治疗晚期肾癌。沃特曼博士成了第一个用这种药治疗白血病的病人。

    现在，经历九死一生之后，自从去年秋天开始，他的癌症正在好转。

    虽然还不能说沃特曼博士痊愈了，但他度过了去年秋天的危险期，现在还活着，生命质量良好。沃特曼博士成了一种治疗癌症的新方法的先驱。医学研究者说，重要的是，引发癌症的是基因，而不是癌症发生部队的组织或器官：肝、脑、骨髓、血液或结肠。

    从基因来源的层面看，一位女性的乳腺癌可能与其他女性不同，却可能与某位男性的前列腺癌或别人的肺癌更接近。

    研究人员期待，应用这种新手段，人们最终将能做到对每个癌症病人设计个性化疗法，针对造成他的肿瘤的基因变异，投入药物一次性治疗多个异常基因。药物的组合方式将与针对艾滋病的鸡尾酒疗法类似，鸡尾酒疗法正是一次投入多种药物，从不同的关键方面攻击病毒的。

    这种称为全基因组测序的新方法多快能投入使用、纳入医疗保险，研究人员还有分歧，估计的时间从几年到十年以上。但是，他们普遍认同，这种方法虽然还没有治愈过任何人，但拥有非常广阔的前景。

    随着基因测序价格的大幅降低与基因研究的爆炸性发展，医学专家希望针对癌症的基因筛查成为常规。正如同病理学家进行血常规检查以确定能够对抗感染的抗生素一样，基因测序也能够确定能够治疗癌症的药物。

    “如果你找不到病人癌症的病因，你就没有什么可能治好他，”雷博士说，“过去40年里，我们一直在把将军派到没有地图的战场上。现在我们正在做的，就是描绘地图。”

    制药巨头和小生物科技公司正踊跃进入，开始对针对基因而非肿瘤种类的药物进行试验。

    顶尖癌症研究者正展开合作，以找到可能让癌症发展的基因，分析基因数据，寻找和测试瞄准这些基因标靶的新药。大型风险投资公司也介入了。

    现在，全基因组测序技术刚刚创立，复杂得令人泄气。基因测序只是个开始：得到的基因序列是无数个小片段，就好像巨大的拼字游戏一样。真正费力的是找出哪些变异是重要的，这需要技术、经验和直觉。

    到现在为止，选择这条路的人都是富有而拥有丰富人脉关系的人。史蒂夫·乔布斯（Steve Jobs）对他的胰腺内分泌肿瘤束手无策时，他咨询的医生为他联系了基因测序和分析。据他的传记作者说，这花了他10万美元。作家克里斯托弗·希钦斯（Christopher Hitchens）曾因身患食道癌求助于国立卫生研究院（National Institutes of Health）院长弗朗西斯·柯林斯博士（Dr. Francis Collins），后者建议他进行一次基因分析。

    海迪·L. 雷姆（Heidi L. Rehm）说，哈佛大学医学院希望，最终能够为癌症病人提供全基因组测序服务，以帮助建立个性化治疗方案。雷姆是美国联盟医疗体系哈佛大学个性化基因医学中心（Harvard’s Partners Healthcare Center for Personalized Genetic Medicine）的分子医学实验室主任。不过，今年晚些时候，美国联盟医疗体系会走出较小的一步，为怀疑患有遗传病的病人提供全基因组测序，以确定可能造成疾病的变异。

    雷姆博士补充道，沃特曼博士所接受的全基因组测序“是复杂度完全不同的工程”。

    同事们把沃特曼博士纳入了一项研究项目，他的基因分析费用由大学和研究经费支付。大多数病人得不到这样的机会，不过雷博士提到，研究团队前一年曾为另一位病人做了类似的分析，另外没有一个病人因为沃特曼博士身上的紧急任务而被耽误。

    “快速浏览一个样本并作出关键决定的先例已经建立起来了。”雷博士说。

    伦理学家质疑，在这种治疗手段成为常规方式之前，更有钱有人脉的人是否该拥有这种大多数病人无法企及的选项。另外，财力更有限的人是否会倾家荡产来追求并不大的治愈希望呢？

    “如果我们说因为是新想法所以需要研究，那么为什么富人能获得它呢？”华盛顿大学教授、生物伦理学系主任怀利·伯克（Wylie Burke）问道。她说，可取的方法应该是，一种方法如果有效，就应该让所有人都能够得到。

    医学人生

    让沃特曼博士来到大学从事前沿癌症研究的，是纯粹的巧合。他成长于印第安纳州的一个小镇，从小渴望像他祖父那样成为一名兽医。但是，在大学就读时，他在医院里暑期实习，迷上了癌症。他进入位于圣路易斯的华盛顿大学医学院，研究方向是血液癌症的基因改变。于是，沃特曼博士发现了他想做的事：做一个研究医师。

    2002年冬天，他在医学院学习的最后一年，这个计划破碎了。当时，他去加利福尼亚接受斯坦福的一个住院医生项目的面试。那天早上，他感到极度疲劳，几乎无法动弹。

    “马上就是我一生中最重要的面试了，我却连床都起不来。”沃特曼博士回忆道。他还是勉强在瓢泼大雨中开车去了帕洛阿尔托。他强打精神撑过了那一天。

    回到圣路易斯后，疲劳让他不得不放弃了挚爱的跑步。他开始出现盗汗的症状。

    “我以为可能是单核白血球增多症，”他说，“我以为我能熬过去。”

    但是接下来，他的腿骨开始疼痛，开始发烧。

    他还那么年轻，才25岁，之前也很健康，上次去看病去的是儿科。因此，2003年2月，他去了一个急诊中心。那里的医生认为他的症状可能来自抑郁，但注意到他的红细胞和白细胞计数偏低。这时，着迷于白血病的卢卡斯·沃特曼，开始怀疑自己患的正是白血病。

    “我吓呆了，这太不真实了。”他说。

    第二天，就快从华盛顿大学医学院毕业的沃特曼先生回去接受更多的检查。一个医生把长针头刺进他的髋骨，抽取了骨髓以供分析。

    “我们一起看了骨髓涂片，”沃特曼回忆那可怕的一刻时说，“里面布满了白血病细胞。我震惊了。”

    沃特曼博士住进了医学院接受治疗。经过9个月的强化化疗和15个月的维持化疗，他似乎痊愈了。但五年以后，白血病复发了。这次他接受了风险更大的治疗方法：先通过强化化疗削弱癌症，随后接受来自他弟弟的骨髓移植。

    骨髓移植术后七个月，大有好转的他参加了一次主题为癌症的大型学术会议。他听了一次关于他所患的白血病的报告，报告者是一位著名学者。报告者说，复发的白血病患者的生存率只有4%到5%。

    “我的胃里天旋地转。我永远都忘不了听到这个数字的时候的惊愕感受。”他说。

    但是，他自己的恢复程度计量——他能跑的距离——鼓舞着他。

    去年春天，骨髓移植术后三年，他每隔一天能跑上6~7英里（约10~11公里），而且感觉不错。“我觉得到秋天，我可能都能跑半程马拉松了。”

    但是白血病又复发了。他还记得那个数字：一次复发的病人生存率是4%到5%。这是他的第二次复发。

    这次，他说：“没有数据了。”

    医生们把他纳入一项临床试验，试图通过化疗和激素联合治疗。治疗失败了。

    他们给他注射了他弟弟的健康骨髓细胞，也没有效果。

    来自RNA的线索

    沃特曼博士的医生意识到，他最后的希望是他们手头的一切基因知识和技术。

    经过与无情的病魔争分夺秒的一个月，这个由华盛顿大学基因研究所主管理查德·威尔逊（Richard Wilson）和伊莱恩·马尔迪斯（Elaine Mardis）领导的研究团队得到了数据。那是8月31日。

    癌细胞的DNA与预期相同，存在许多变异，但没有办法处理。没有药物对这些变异有效。

    不过，对癌细胞RNA的分析却不同。那里有发现，意料之外的发现。

    RNA测序表明，一个正常基因FLT3在白血病细胞中过度活跃。这个基因的正常作用是促进细胞生长和增殖。过度活跃的的FLT3基因可能正是造成沃特曼博士的白血病细胞如此快速增殖的元凶。

    更好的消息是，有一种称为舒尼替尼（Sunitinib），商品名索坦（Sutent）的批准为治疗晚期肾癌的药物，能够抑制FLT3基因的表达。

    但这种药物每天需要花费330美元，沃特曼博士的保险公司拒绝支付这笔费用。他向保险公司投诉两次，都失败了。

    他还向这种药物的制造公司——辉瑞（Pfizer）公司申请特许使用计划，因为他的全部薪水只够购买7个半月使用量的索坦。辉瑞公司也拒绝了。

    9月逐渐过去，沃特曼博士越来越惊慌。

    “每天都像坐过山车，”他当时说，“一切都无法确定。”

    为了试用这种药，他什么都不顾了。他筹了一笔钱，买了一周分量的药。9月16日，他开始服药。才几天，他的血液指标就正常了一些。

    但是，在圣路易斯的一个时髦餐厅吃晚饭时，他还是精神低落，只吃了一点点鸡肉。他说，他不敢抱希望。

    “当然这很让我激动，”他说，“但索坦对我的骨髓的作用无法预料。”或许，红细胞计数的上升只是药物的副作用。或许，这只是偶然。

    “我很难说有没有觉得好起来。”沃特曼博士说。

    经济压力也让他发愁。就算药物有效，他又能负担多少时间呢？

    第二天，医院药房的一名护士带来了奇迹般的好消息：沃特曼博士得到了够用一个月的索坦。他所在的科室集体买了这些药，而他当时并不知情。

    两周后，骨髓活检结果显示，曾充满骨髓的白血病细胞消失了。

    他还是很紧张。这次检查只抽取了少量骨髓。白血病细胞可能还隐藏着。

    他接受的下一项检查是流式细胞术，通过抗体标记癌细胞的检查手段。这次又没有发现白血病细胞。

    但是沃特曼博士对自己说，流式细胞术也可能出现假阴性。

    最后，他又接受了一项更精确的检查：荧光原位杂交（Fluorecent in situ hybridization）检测，这项技术用带荧光的DNA片断标记癌细胞，以此发现白血病细胞。检查结果显示，再一次没有发现白血病细胞。

    “我简直不敢相信。”他的医生约翰·迪佩尔西奥博士（Dr. John DiPersio）充满惊喜地告诉他。

    沃特曼博士一个人待在公寓里，等着室友达蒙·贝拉尔迪（Damon Berardi）下班回家。这天晚上，31岁的杂货店老板贝拉尔迪先生回家时，对沃特曼博士的重要消息一无所知。他开了门，惊讶地发现沃特曼博士早早回到了家，在厨房等着他，桌上摆着他送给贝拉尔迪先生作圣诞礼物的香槟和两个酒杯。他让贝拉尔迪先生坐下。

    “我的白血病好转了。”他说。两个人兴奋地拥抱，沃特曼博士打开了香槟。

    “我感到了无法抗拒的放松感，看见我们的未来展现全新的景象，”贝拉尔迪先生说，“我们没有流泪，之前已经流得太多了。这是希望的时刻。”

    直觉与决定

    沃特曼博士和他的医生还面临重要决定，能指引他们的只有直觉。他是该继续服用索坦，还是该趁病情好转时再进行一次骨髓移植？

    最后，迪佩尔西奥博士决定，沃特曼博士应该接受骨髓移植，以防癌细胞再次变异，使索坦失效。

    这时，辉瑞公司决定给他供应药。沃特曼博士不知道原因。或许辉瑞公司被他的执业护士斯特凡妮·鲍尔（Stephanie Bauer）热诚的恳求感动了。

    现在，沃特曼博士的癌症消失了，但他还在忍受骨髓移植的一种常见并发症的折磨。他血液中来自新骨髓的白细胞对他的正常细胞产生排异反应，他起了荨麻疹，感觉也不好。不过并发症的症状正在减轻，他也已经回到雷博士的实验室上班了。

    他的同事希望在其他患同样的白血病的病人的癌细胞中寻找与他同样的变异。他们也希望开始一次对索坦的临床试验，以确定这种药物是确实对白血病有效，还是只对沃特曼博士有效。

    沃特曼博士还将面对令人难受的不确定性。他知道他有多幸运，但未来会怎样？他能开始计划新的生活吗？他痊愈了吗？

    “这种感受很难描述，”他说，“仿佛是在未知的水域当中。”


    直接上译文，虽然跟ITP没有太大的关系，但我感觉这应该也是一种很好的方向，如果将来此技术能成熟了，或许针对ITP的病因也能采用基因测序的方式来查找根本的病因，因此我们还是很有希望的~~~另外真心的希望国内的某些专家也能加快速度来进行研究，既能造福于人类，又能谋得功名利禄，何乐而不为呢？？

闰闰

谢谢，辛苦了。医学在不断地突破，相信itp将来也会是药到病除。

franceshu

谢谢分享

往事如烟

希望早日有ITP的治疗突破