脾切除治疗原发性免疫性血小板减少症

下雨天

                         脾切除治疗原发性免疫性血小板减少症
                                             杨仁池•周泽平              

[关键词]血小板减少症．免疫性；脾切除
专家简介：杨仁池，医学博士，主任医师，博士生导师。现为中国医学科学院血液病医院血栓止血诊疗中心主任。兼任中华医学会血液学会止血与血栓学组副组长。中华医学会血液学分会第八届委员会青年委员会副主任委员，中华医学会天津分会内科学会委员。《Hemophilia》、《中华血液学杂志》、《临床血液学杂志》，《天津医药》、《罕少疾病杂志》、《国际输血及血液学杂志》等编委。主要研究领域为止血与血栓的基础和临床研究。

1、概况
     原发性免疫性血小扳减少症(immune throm—hocytopenia，ITP)即特发性血小板减少性紫癜是临床上最常见的出血性疾病，主要是由于抗血小板抗体导致血小板破坏过多而引起血小板减少。脾脏是ITP患者血小板破坏的主要场所，也可能是血小板抗体产生的主要器官。被抗体结合的血小板，通过脾脏时在脾窦滞留，被单核巨噬细胞系统吞噬、清除是ITP患者血小板破坏的主要机制。因此脾切除术很早就应用于ITP的治疗。ITP的一线治疗目前已经取得共识．主要是皮质激素和静脉免疫球蛋白(IVlg)。皮质激素应用于ITP的治疗可以上溯至20世纪50年代，而脾切除术在肾上腺皮质激索问世之前就被用于本病的治疗。虽然严格说来脾切除并不能“治愈”本病，但清除了破坏血小板的主要器官(可能也是血小板抗体产生的场所)。大约213例接受脾切除的患者在没有任何其他治疗的情况下可以获得持续治疗反应。即使没有达到完全反应(CR】的患者也会有不同程度血小板计数的改善或是短暂的上升。正是由于脾脏切除术是迄今为止治疗ITP最有救和疗效最持久的治疗措施，因此如果患者没有接受脾切除术．我们就不应该将其归为慢性难治性1TP。目前国外的指南或共识也都指出慢性难冶性ITP必须满足的条件之一为脾切除无效或者复发。在过去的50年中，脾切除一直是激素治疗无效或激素依赖的1，rP患者的标准治疗方法。但是即使有这么多年的经验．仍然有很多问题尚待明确。

2 、脾切除治疗ITP的指征
    ITP患者血小板计数如果持续低于30×10’／L可能需要治疗以减少严重出血的风险。70％～80％的患者对激素作为初始治疗有效，但是大多终将复发。IVIg也仅用于需要立即提高血小板计数。避免严重出血的紧急情况下，罕有其发挥长期疗效的依据。成人ITP患者仍有约20％左右可能自发缓解。根据新的闻际专家组ITP诊断和治疗共识，病程1年以上才诊断为慢性ITP。而成人慢性ITP患者则很少自发缓解。此时根据患者的出血病史、是否适合外科手术、并发症，不良反应的耐受情况、患者自身的偏好，对激素无效的患者，脾切除和进一步的干预是治疗选择之一。脾切除的选择应该个体化。但是个体化绝不意味着随意化。不管出血倾向如何，脾切除不应作为一线初始治疗。对于激素无效或者需要不可接受的大剂量激素以维持相对安全的血小板水平(血小板计数大于30×10’／L)的慢性ITP患者才应该建议行脾切除。而对于病程超过6个月，没有出血，血小板计数大干50×109／I．t出血风险较小的患者不宜行脾切除。因为脾切除术本身的风险，同时很多患者对于ITP作为一种良性疾病而需要摘除脾脏无法接受。因此，许多患者间断的应用皮质激素以期获得最终缓解,或者在没有脾切除的情况下，按照难治性ITP进行治疗,接受其他的免疫抑制治疗甚至是细胞毒药物治疗,如环磷酰胺、硫唑嘌呤等。这些药物具有潜在的导致感染、甚至有诱发肿瘤的风险。即使是短疗程的皮质激素治疗也可能使患者机会性感染如曲霉菌感染的风险增加。在一个大系列的报道中，免疫抑制治疗相关的病死率甚至高于患者出血导致的病死率。而且也没有前瞻性的对照研究能够证实这些治疗措施能够改善患者的临床结局和长期疗效。因此这些脾切除的替代治疗措施具有和脾切除相似的风险，但是给患者带来的益处更少。
       基于ITP发病机制的研究进展，最近出现了一些新的靶向治疗药物，如促进血小板生成的血小板生成素(TPO)受体激动剂等。Ⅲ期临床试验的结果表明促血小板生成药物Romiplostim和Eltrombopag对脾切除和未脾切除的慢性ITP患者都具有很好的耐受性和有效性，减少了患者的出血。最近，我们应用小剂量利妥昔单抗进行B细胞清除治疗在ITP中的有效率约60％，耐受性良好㈣，与国外标准剂量利妥昔单抗疗效相似∞)。而这些新的治疗药物对激素无效且未行脾切除术的患者显示了很好的治疗疗效，这对ITP患者脾切除的治疗选择提出了挑战，而且这些药物也对脾切除失败的难治性ITP提供了新的治疗选择。今年发表的美国血液学会ITP诊断和治疗指南中，利妥昔单抗、促血小板生成药物和脾切除术的选择具有同等地位，没有先后优劣之分。脾切除术应该用于对肾上腺皮质激素无效或依赖者、出血症状顽固或危及生命(如颅内出血)患者。对于激素难治的ITP患者是选择脾切除还是其他的医疗干预仍需要基于患者的具体情况进行选择。脾切除本身虽然也有围手术期和长期的风险，无效和复发也不少见，但是脾切除毕竟为大多数的ITP患者提供了一个“治愈”的可能性。关于脾切除手术时机的选择，目前国际上有两种观点。一种观点认为，对于具有上述手术指征的慢性ITP患者应尽快实施脾切除术；另一种观点认为，只要内科治疗没有导致严重的不良反应。脾切除术应该尽可能延迟。我们认为，基于近年新的治疗药物的出现，脾切除术可尽量延至病程6～12个月以后进行。因为脾切除术后血小板在几个小时内就会升高，因此在发生颅内出血及其他重要器官出血、危及生命的情况下，可以考虑行紧急脾切除术，以挽救生命。

3 、脾切除术的围手术期处理
    关于手术方式的选择，开腹脾切除手术和腹腔镜脾切除手术具有相似的有效率，可根据患者具体情况选择。
3．1术前处理
    根据我们的经验，血小板计数高于30×109／L者，术中出血倾向多不严重，术前不必采取措施。而血小板计数低于30×109／L者，术中和术后出血风险明显增加。对于此类患者，可采取以下措施提高术前血小板计数：①术前1 d将口服激素调整为静脉用药，术中常规使用。术后继续静脉应用3～5 d后改口服，并尽快减量直至停药；②IVIg输注：为保证IVIg应用后有足够的起效时间，可于术前3～5 d开始应用，剂量为每天0．2～0．4 g／kg，或参考患者既往应用IVIg后血小板上升规律决定用法及用量；③浓缩血小板输注：血小板计数>10×109／I。的时候输注血小板是不合适的，一般仅用于颅内或消化道出血等严重出血的抢救，而不宜作为术前提高血小板的常规手段。免疫抑制剂不宜用于术前准备，以免增加术后感染的机会。

3．2副脾切除
    手术时应同时切除患者存在的副脾组织。脾切除无效或复发的患者应该考虑副脾的存在。在一项包括65例脾切除失败／复发患者的研究中，通过放射性核素检查发现12％的患者存在副脾。没有研究发现切除副脾增加患者的病死率和并发症发生率。

3．3术后处理
   术后应加强镇痛镇静治疗，尤应注意避免情绪剧烈波动，防止发生颅内出血等危险。脾切除后感染的预防：有条件者术前至少2周给予多价肺炎链球菌疫苗、流感嗜血杆菌疫苗、脑膜炎球菌疫苗。推荐每5年重复一次肺炎链球菌疫苗，但不推荐重复接种流感嗜血杆菌疫苗，脾切除后的患者推荐每年接种流感疫苗。对于是否终生服用青霉素或者红霉素预防肺炎球菌感染目前尚存在争议。一些作者建议应用抗生素预防至脾切除后3年。我们的经验发现成人ITP患者脾切除后没有出现明显的感染率增加。但如果出现发热，应加用广谱抗生素治疗。

4、脾切除治疗ITP的疗效及预后
4．1治疗反应
     我们的回顾性结果显示成人ITP患者脾切除的近期反应率82．6％，持续反应率63．1％，随访复发率19．5％ Kojouri等对1966—2004年ITP患者接受脾切除的疗效进行了荟萃分析，结果发现2 623例患者中1 731例(66％)达到完全反应，但是没有发现可以预测脾切除疗效的术前预测指标。开腹手术的病死率1．0％(48／4 955)，腹腔镜手术的病死率是0．2％(3／1 301)。前者的手术并发症发生率为12．9％(318／2 465)，后者为9．6％(88／921)。虽然脾切除术存在一定的手术风险，但是因为其在成人ITP中具有很高的持续反应率，特别是对激素治疗无效的患者，值得推荐。虽然脾切除是ITP患者最早的治疗方法，但是在1991年De|aitre和Maignien将腹腔镜脾切除引入ITP的治疗，至今已有20年的时间。与开腹手术相比，其手术相关损伤和并发症相应减少，特别适合于那些不能耐受开腹手术的患者。Mikhael等对ITP患者接受腹腔镜脾切除术的疗效进行了荟萃分析，分析了其短期无效率和长期复发率。纳入1 223例腹腔镜脾切除的ITP患者，其中71例(5．6％)术中转为开腹手术。短期手术无反应率为8．2％，长期复发率为43．6／1 000人/年。全部接受腹腔镜脾切除术的ITP患者5年失败率为约28％。说明该术对大多数ITP患者是有效的。

4．2脾切除疗效持续时间
    虽然脾切除后大约2／3的ITP患者达到完全反应，但是疗效的持续性需要进一步的明确。荟萃分析的结果表明完全反应率和随访时间长短无关。脾切除后ITP的复发不少见，但是CR率并没有随时间延长而改变，这可能是因为部分患者出现晚期的治疗反应，这些晚期反应可能和脾切除或其他治疗措施，甚或是自发缓解有关。分析随访时间超过5年的结果表明脾切除治疗的反应是持续性的。我们的结果也说明，虽然有复发出现，但是总的来说，并没有随着随访时间的延长出现复发率的上升

4．3疗效预测指标
     很多研究都报道了预测脾切除疗效的疾病特征，但是报道结果都没有一致性，因此其术前病例特征的临床意义还有待明确。有研究认为年轻患者更有可能获得更好的治疗反应，我们进行的国内最大样本单中心回顾性研究发现，激素治疗反应差的患者脾切除有效率也低n¨，但是也有很多的研究不支持上述结论。有小样本的研究认为对大剂量IVIg的治疗反应与脾切除的疗效相关。而核素标记自体血小板似乎能更敏感地预测脾切除的反应。有报道应用核素标记528例ITP患者的自体血小板，结果显示血小板破坏部位在脾脏的患者中，5～30岁的患者有96％获得治疗反应，而在30岁以上的患者中这一比例为91％。而对于血小板破坏部位在肝脏或弥散分布(肝脾混合)的患者中，92％的患者无法达到CR或仅达到PR¨幻。因此核素标记血小板检测似乎能够提供预测脾切除反应的客观证据。如果条件具备，可以在术前用同位素示踪的方法了解血小板破坏的主要场所是否在脾脏。另一方面，因为大多数的患者对脾切除都有很好的治疗反应，因此对脾切除疗效的预测很困难而且并非绝对必要。
     关于怎样预测脾切除后复发的问题引起了许多研究者的兴趣，但迄今为止，尚无任何指标获得公认。而脾切除治疗无效或复发的所谓难治性ITP的治疗目前尚没有基于循证医学的证据可供推荐，大多仍有赖于医生的经验、个人偏好和患者的选择。

4．4脾切除术的病死率和并发症
     有报道脾切除的早期并发症发生率约26％，包括肺栓塞、腹腔出血、脓肿、腹壁血肿、革兰阴性杆菌败血症等。约5％的患者出现晚期并发症如败血症和血栓。我们的研究中总的并发症发生率26．1％，病死率2．7％。3。总的来说，65岁以上的患者并发症发生率明显增高。因为ITP的病程本身相对良性，真正死于出血的患者很少。因此有必要系统地评估脾切除术给患者带来的风险和益处，脾切除的病死率必须低到可接受的范围。如果考虑到败血症和血栓等长期风险，脾切除术的实际风险可能更高一些。脾脏去除后致命感染的发生率估计为每年0．73／1 000例。

5、儿童ITP脾切除术的选择
     脾切除术经过数10年的实践已经非常成熟，手术并发症及病死率非常低。尽管如此，因为儿童ITP患者大多能够自发缓解，对于儿童ITP患者而言选择脾切除术必须慎重⋯3。儿童ITP的死亡风险极低，小于1／500。而脾切除相关的病死率为1．4％～2．7％，而且致死性败血症的风险可能持续终生。因此儿童ITP的脾切除仅适用于特殊情况，如严重影响生活质量、威胁生命的出血等情况下才考虑脾切除。我们的回顾性分析显示近期的脾切除反应率为89．2％，并发症发生率1．5％u”。但是有报道只有70％～75％的患者有治疗反应，而且必须警惕败血症的风险。

6、妊娠期ITP脾切除术的选择
     妊娠期女性ITP患者如有出血症状和体征，血小板计数<10×109／L，激素和IVIg治疗无效，可考虑脾切除。一般选择在妊娠第4～6个月时比较合适，对于血小板计数>10×109／L，没有出血症状的患者不应选择脾切除。
本文针对近年来国内外ITP基础研究和临床研究的进展，对脾切除的疗效、风险和指征等进行探讨，希望能给国内同道提供一定的参考。应用合理的指征，在合适的时机选择脾切除术，才可能最大限度的使患者得到更大的益处，避免风险，更好地提高ITP患者的疗效，改善患者生活质量，这也应该是我们进行ITP相关研究的最终目的。

参考文献
E13 YANG R．HAN Z C．Pathogenesis and management
of chronic idiopathic thrombocytopenie purpura：an
update[J]．Int J Hematol，2000，7l：18—24．
[2]PROVAN D，STASI R，NEWLAND A C，et a1．In—
ternational consensus report on the investigation and
management of primary immune thrombocytopenia
[J]．Blood，2010，115：168—186．
[3]周泽平。杨仁池．我国血液科医生对原发免疫性血小
板减少症诊治策略现状调查[J]．中华血液学杂志，
临床血液学杂志2011年7月第24卷第7期
2011，32(3)：201—203．
[4] WANG T，wANG Z，YANG R．Thrombopoietic
growth factors in the treatment of immune thrombo—
cytopenic purpura[J]．Crit Rev Oncol Hematol，
2011，77：172—183．
[5]隋涛。薛峰，赵海丰，等．小剂量利妥昔单抗治疗慢
性特发性血小板减少性紫癜疗效分析[J]．中华血液
学杂志，2010，31(3)：161—163．
[6] ZHOU Z，YANG R．Rituximab treatment for chronic
refractory idiopathic thrombocytopenic purpura[J]．
Crit Rev 0ncol Hematol，2008。65：21—31．
[7] NEUNERT C，LIM W，CROWTHER M，et a1．The
American Society of Hematology 201 1 evidence-based
practice guideline for immune thrombocytopenia[J]．
Blood，201l，117：4190—4207．
[8]WANG T，XU M，JI L，et a1．Splenectomy for adult
chronic idiopathic thromboeytopenic purpura：experi—
ence from a single center in China[J]．Eur J Haema—
tol，2005，75：424—429．
[9]KOJOURI K，VESELY S K，TERRELL D R，et a1．
Spleneetomy for adult patients with idiopathic throm—
bocytopenic purpura：a systematic review to assess
long—term platelet count responses，prediction of re—
sponse。and surgical complications[J]．Blood，2004，
104：2623—2634．
[10]MIKHAEL J，NORTHRIDGE K，LINDQUIST K，
et a1．Short-term and long-term failure of laparoscopic
splenectomy in adult immune thrombocytopenic pur一
&#8226;383-
pura patients：a systematic review[J]．Am J Hema—
tOl，2009，84：743—748．
[11]LI H，ZHANG L，ZHA0 H，et a1．Chronic idiopathic
thrombocytopenic purpura in adult Chinese pa—
tients：a retrospective single-centered analysis of 1 79 1
cases[J]．Chin Med J(En91)，2005，118：34—37．
[12]NAJEAN Y，RAIN J D，BILLOTEY C．The site of
destruction of autologousl“In-labelled platelets and
the efficiency of splenectomy in children and adults
with idiopathic thrombocytopenic purpura：a study of
578 patients with 268 splenectomies[J]．Br J Haema—
tOl，1997，97：547—550．
[13]杨仁池．特发性血小板减少性紫癜的规范化治疗[刀．
中国实用内科杂志，2007，27(14)：1095—1097．
[14]ZHAO H，LI H，ZHANG L，et a1．Retrospective a—
nalysis of 472 Chinese children with chronic idiopathic
thromboeytopenie purpura：a single center experience
i-J]．Haematologica，2005，90：860一861．
[15]WANG T，XU M，Ji L，et a1．Splenectomy for chro—
nie idiopathic thrombocytopenic purpura in children：
a single center study in China[J]．Acta Haematol，
2006，115：39—45．
[163 zHOU Z，YANG L，cHEN z，et a1．Heahh-related
quality of life measured by the Short Form 36 in im—
mune thrombocytopenic purpura：a cross—sectional
survey in China[J]．Eur J Haematol，2007，78：518
—523．
(收稿日期：2011-05-04)


                                                 ——本文摘自《临床血液学》杂志2011年7月第24卷第7期   

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学习了，正犹豫切牌手术解决ITP，谢谢

桐桐爸爸

学习了，谢谢