妊娠合并原发免疫性血小板减少症的诊治概要

孟桐妃

本文摘自《中华血液学杂志》2015年1月第36卷第1期

侯明

原发免疫性血小板减少症( primary immune thrombocytopenia，ITP)是常见的出血性疾病，主要由于免疫因素异常导致血小板破坏过多或巨核细胞血小板生成不足，引起循环中血小板数量减少进而出现临床出血表现。

妊娠期合并血小板减少是常见的妊娠期合并症，其发病率约10%，可由多种疾病引起，以妊娠期血小板减少症最常见，占妊娠合并血小板减少的60%-70%；妊娠合并ITP亦是比较常见的原因，约占妊娠合并血小板减少的5%。

妊娠期血小板减少症是一种妊娠期的良性疾病，对孕妇和胎儿均无不良影响，而妊娠合并ITP则可能严重影响母体和胎儿健康，使妊娠及其处理复杂化。

一、妊娠合并ITP的临床表现

妊娠合并ITP的表现与非孕期相同，多数患者表现为常规体检时发现的无症状性血小板减少，少见的严重血小板减少症可出现皮肤瘀点、齿龈出血、鼻出血、易擦伤等。

妊娠一般不加重ITP的病情，但亦有妊娠促使ITP病情恶化的报道。母体的IgG型抗血小板抗体可通过胎盘到达胎儿循环，导致胎儿血小板减少及出血，表现为胎儿或新生儿的消化道及颅内出血。

有资料显示，9%的妊娠合并ITP患者所娩新生儿表现为中度血小板减少(<50×109/L)，4%的新生儿表现为重度血小板减少(<20×109/L)。糖皮质激素和静脉注射丙种球蛋白(IVIG)等药物对新生儿血小板减少效果差，且不能改善其预后。

二、妊娠合并ITP的诊断

与ITP类似，妊娠合并ITP亦缺乏特异性的症状、体征及实验室检查指标。其诊断要点如下：

①妊娠前ITP病史对妊娠合并ITP诊断有重要意义，但无该病史并不能除外妊娠合并ITP诊断；

②至少2次以上血常规检查示血小板减少，需同时做血涂片观察血细胞形态以排除假性血小板减少（血涂片可见血小板聚集）、遗传性血小板减少（血小板形态异常）等；

③脾脏一般不大，若脾大需排除脾亢、自身免疫性疾病、淋巴系统增殖性疾病等；

④除外其他妊娠期血小板减少性疾病，如妊娠期血小板减少症、HELLP( hemolysis，elevated liver enzyme，and low platelets)综合征、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)等。

妊娠合并ITP的诊断需进行全血细胞计数、网织血小板计数、外周血涂片、肝功能、甲状腺功能、免疫球蛋白定量、风湿系列、HIV、HCV、HBV、幽门螺杆菌定性等实验室检查。

血小板糖蛋白特异性自身抗体检测、血小板生成素水平检测、骨髓细胞学检查不作为妊娠期ITP的常规诊断项目，一般用于在诊断遇到困难或治疗失败后对诊断进行再评估。

三、妊娠合并ITP的鉴别诊断

1．妊娠期血小板减少症：为妊娠期最常见的血小板减少症，其原因可能由于孕妇生理性血液稀释及处于高凝状态的消耗，使血小板计数略有减少，有以下几个特点：

①妊娠前无血小板减少病史；

②多数在妊娠中晚期出现血小板减少，无其他合并症；

③血小板计数多在( 70-100)×109/L，亦有<50×109/L者，但出血倾向不明显；

④对胎儿、新生儿无影响，分娩后新生儿血小板计数多正常；

⑤分娩后母体血小板水平多在短期内回升至正常。

2．HELLP综合征：为妊娠期高血压病的严重并发症。本病以溶血、肝酶升高、血小板减少为特点，其典型表现为乏力、有上腹不适或疼痛、子痫抽搐、血尿、消化道出血。

发病机制可能为血管痉挛收缩引起血管内皮细胞缺血、缺氧，血管内皮细胞受损，通透性增加，血管内胶体渗透压下降，血容量减少，血栓素合成酶相对增加，PCI2/TXA2比值下降，引起血小板聚集和黏附增加，使血小板消耗相对增加，血小板减少。早期检查患者肝功能及血小板计数有助于提高诊断率。

3．其他：包括TTP、溶血性尿毒综合征(hemolyticuremic syndrome，HUS)、抗磷脂抗体综合征( antiphospholipid syndrome，APS)等。

TTP、HUS均以溶血、血小板减少为特征，属微血管病性溶血性疾病。妊娠期TTP多发生于妊娠中晚期，其典型表现为溶血、血小板减少、神经精神异常、发热和肾功能不全五联征。妊娠期妇女出现严重血小板减少和溶血均应考虑TTP诊断，而出现严重肾功能不全应考虑HUS。

APS为一组由抗磷脂抗体引起的临床综合征的总称，主要表现为血栓形成、习惯性流产、血小板减少等，可根据肝功能、抗磷脂抗体、风湿系列等检查予以鉴别。

四、妊娠合并ITP的治疗

妊娠合并ITP的处理需产科、血液科及新生儿科医师协作完成。对于诊断为ITP或ITP疑似病例，需动态观察血小板计数变化。密切监护ITP孕妇，妊娠早中期每个月、28周后每2周、36周后每周进行产前检查，注意监测孕妇血压、体重、尿常规等。

孕龄<36周孕妇无出血及急症分娩表现且PLT≥30×109/L则无需处理。对妊娠期PLT<30×109/L，或虽PLT>30×109/L但有出血表现时需给予干预。侵袭性操作如手术、分娩或麻醉时需维持更高的血小板水平。可采取如下措施：

1．一线治疗：

①糖皮质激素：与地塞米松相比，泼尼松较少透过胎盘屏障影响胎儿，在妊娠合并ITP患者中得到较多应用。泼尼松常用剂量为0.25—0.50 mg &#8729; kg-1&#8729;d-1（分次或顿服），2-14 d起效，4-28 d疗效达高峰后逐步减量至5-10mg/d维持PLT≥50×109/L。泼尼松治疗4周仍无反应，提示治疗无效，应迅速减量至停用。

通常认为短疗程、低剂量泼尼松对妊娠合并ITP患者是安全的，但需注意其特有的不良反应（妊娠期糖尿病、高血压、早产、胎盘早剥、胎儿先天性唇腭裂等）。长期大剂量应用糖皮质激素需注意对胎儿肾上腺功能的抑制作用。

②IVIG:当糖皮质激素治疗无效或孕妇不能耐受其不良反应以及需快速提升血小板水平时，可考虑给予IVIG。美国血液学会推荐用法1g/kg，应用1-2次，目前国内仍习惯应用IVIG 400mg &#8729; kg-1&#8729;d-1x5 d。应用IVIG后6-72h内血小板计数即可增加，有效率70%左右但通常需要反复治疗。

2．二线治疗：对于一线治疗无效的妊娠合并ITP患者，英国血液病学会推荐大剂量甲泼尼龙(1000 mg/d)与IVIG联合应用。对于药物治疗无效患者，可考虑行脾切除治疗，约75%的ITP孕妇病情可缓解。由于妊娠早期手术可致流产，而妊娠晚期因妊娠子宫影响术野加大手术难度，故脾切除多于妊娠中期进行，可采用开腹或腹腔镜脾切除术。

对糖皮质激素、IVIG均无效且不适宜行切脾治疗的严重RhD阳性ITP患者，可试用静脉anti-D免疫球蛋白（50-75 ug/kg）治疗，但同前仅有少数报道肯定了其对母体及胎儿的安全性，故应用时需密切监测新生儿胆红素及血常规变化。

3．三线治疗：免疫抑制剂及细胞毒性药物仅限于一、二线治疗均无效的严重ITP患者，且只适用于中、晚期妊娠。硫唑嘌呤属妊娠D类用药，有资料显示其对妊娠合并系统性红斑狼疮及肾移植患者是安全的，可试用于妊娠期难治性ITP患者，但起效较慢。

目前已有环孢素、血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）、利妥昔单抗、氨苯砜、Campath-lH等药物治疗妊娠ITP患者的零星报道，但均缺乏足够的循证医学证据，不宜作为常规推荐。

五、分娩期ITP患者的处理

需维持足够血小板水平以减少母体失血。妊娠合并ITP妇女所娩新生儿严重血小板减少(<50×109/L)的发生率为8.9%-14.7%，颅内出血的发生率为0-1.5%。目前尚无证据提示剖宫产可降低ITP患者分娩时新生儿颅内出血风险，故剖宫产仅适用于有产科适应证时。

美国血液学会推荐：对经阴道分娩产妇，维持PLT>50×109/L；剖宫产及硬膜外麻醉患者，维持PLT≥80×109/L。可采用血小板输注或联合应用IVIG快速提升血小板水平。

由于不能通过母体血小板水平预测胎儿及新生儿血小板水平，且胎儿头皮采血或脐静脉穿刺采血测定胎儿血小板计数有引发胎儿死亡风险，故分娩时及产后1周内需密切监测新生儿血小板计数。对于PLT<20×109/L或有出血表现的新生儿，可给予IVIG 1g/kg，必要时可重复应用；若出血严重，可联合血小板输注。

注意排除新生儿同种免疫性血小板减少症。