成人原发免疫性血小板减少症的治疗进展

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                                           第四篇
本文摘自《临床血液学》杂志
                          成人原发免疫性血小板减少症的治疗进展
                                         侯明
[关键词]血小板减少症．免疫性．原发性；冶疗
    专家简介；侯明，瑞典哥德堡大学医学院血液学博士、博士后。山东大学齐鲁医院肿瘤中心主任、血液科主任。山东大学齐鲁医院血液科主任医师、教授、山东大学关键岗位、博士生导师、泰山学者、卫生部有突出贡献中青年专家．享受政府特珠津贴。兼任中国血液学会会员、瑞典皇家医师学会会员、山东省医学会血液专业委员会主任委员，中华医学会血液学分会委员，主要从事血小板免疫学研究．在原发免疫性血小板减少症(ITP)发病机制、特异诊断与治疗方面取得一系列创新性成果，在SCI源刊和国内核心期刊发表论著1 20余篇，被国际血液学权威专著多次引述。ITP诊治中国专家共识起草人，曾获教育部自然科学一等奖．以及山东省自然科学二等奖。目前首位承担国家自然科学基金和卫生部临床重点项目等多项在研课题。
原发免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia．ITP)．既往称特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenie purpura)．是一种获得性的自身免疫性出血性疾病。临床表现以皮肤黏膜出血为主．严重者可出现内脏出血，甚至颅内出血．出血风险随年龄而增加。部分患者仅有血小板减少，没有出血症状．所以ITP同际工作组2007年将该病正式更名为primary immunethrombocytopenia，简称仍为ITP；国内最近发表的ITP中周专家共识也将该病正式更名为。原发免疫性血小板减少症”。近年来．ITP发病机制的研究取得了一系列重要进展．除了经典的自身抗体介导的血小板过度破坏外．在体液免疫机制方面．提出了自身抗体介导的巨核细胞数量和质量异常；在细胞免疫机制方面．提出了细胞毒T细胞直接溶解血小板以及细胞免疫介导的巨核细胞异常．所以ITP发病机制可以概括为体液和细胞免疫介导的血小板过度破坏；体液和细胞免疫介导的巨核细胞数量和质量异常，血小板生成不足。阻止血小板过度破坏和促血小板生成已成为ITP现代治疗不可或缺的重要方面。现将近年来ITP的治疗进展介绍如下。
1 ITP的治疗原则
ITP的治疗宜个体化。鉴于ITP的良性疾病性质，目前的治疗不能改变ITP的自然病程•并且研究发现ITP疾病本身致死性出血的风险与治疗相关致死性并发症的发生率大致相当．所以对ITP患者应尽量避免过度治疗．另外．ITP国际工作组以及国内专家共识均指出了治疗时患者选挣权的重要性．在治疗中要考虑到患者的生活质量。成人1TP血小板计数高于30×104／L．无出血表现，无血小扳功能异常．无凝血功能异常．无手术、创伤，且不从事增加患者出血危险的工作或活动，发生出血的危险性比较小，一般不提倡治疗。
另外国际和国内指南还给出了ITP患者手术时血小板计数的目标值，当然这些目标值只是临床经验的总结，尚无循证医学的证据。
2肾上腺糖皮质激素
肾上腺糖皮质激素是初诊ITP患者的一线治疗。包括常规剂量泼尼松与大剂量地塞米松。泼尼松剂量从1．0 mg•kg叫•d-1开始，分次或顿服。稳定后剂量逐渐减少到5～10 mg／d维持3～6个月。泼尼松治疗4周，仍无反应，说明泼尼松治疗无效，应迅速减量至停用。除泼尼松外，也可使用口服大剂量地塞米松(HnDXM)。2003年香港Cheng等报道单臂研究，应用地塞米松40 mg／d×4 d，治疗初诊ITP，85％的反应率，42％的长期反应。随后意大利的研究进一步验证了该结果。地塞米松一般建议口服用药，无效患者可在半个月后重复一次。目前国际及国内的指南均将大剂量地塞米松推荐为ITP的一线治疗。
目前仍不知道，作为一线治疗，大剂量地塞米松和常规剂量泼尼松哪种治疗更具优势。最近，韩国研究者报道一项前瞻性随机多中心临床试验，比较大剂量地塞米松和常规剂量泼尼松治疗初诊成人ITP的效果。地塞米松40 mg／d×4 d，如果6个月内血小板计数降至3×109／L以下，重复地塞米松；泼尼松1．0 mg•kg-1•d_1口服4周，然后逐渐减量。共人组151例初诊ITP(117例观察了持续缓解率)，观察二者持续缓解率(治疗6个月后血小板计数大于30×109／L)、治疗4周时的缓解率以及毒性。发现治疗4周时的缓解率地塞米松组68．2％，泼尼松组81．2％；地塞米松组8f157例，泼尼松组17／60例血小板计数持续高于100×109／L。2组患者均能很好的耐受治疗，最主要的不良反应是高血糖。上述结果提示一剂或两剂地塞米松的疗效并不优于常规剂量泼尼松；但是19．7％(17／76)的患者接受一剂地塞米松治疗后获持续缓解；地塞米松可能有助于识别出那些不需要长期糖皮质激素治疗的患者。目前国内也正在进行大剂量地塞米松和常规剂量泼尼松治疗初诊成人ITP的多中心前瞻随机临床试验。
3成人ITP的二线治疗
糖皮质激素等一线治疗失败的患者血小板计数大于20×109／L不伴出血或只伴轻微出血症状可以观察；血小板计数低于20×109／L或者有明显出血症状的患者可选用二线治疗。
3．1脾切除
在脾切除前，必须对ITP的诊断做出重新评价。脾切除的有效率文献报道的约为66％。手术相关的病死率，开放手术为1．0％，腹腔镜手术为0．2％。致死性感染率的发生率每年为0．073％。总之脾切除治疗ITP是有效的，但是目前尚无可以预测脾切除效果的指标，另外还应考虑到手术相关的病死率以及术后感染的发生率。对于切脾治疗无效或最初有效随后复发的患者应进一步检查是否存在副脾。
3．2抗CD20单克隆抗体（美罗华）
利妥昔单抗(Rituximab)是一种人鼠嵌合的抗CD20单抗，可与患者体内B淋巴细胞结合，引起Fc受体介导的细胞溶解，清除血液、淋巴结以及骨髓中的B淋巴细胞。标准剂量375 mg／m2。每周1次，共4次。由于初步治疗取得了较好的效果，利妥昔单抗已经成为难治性ITP治疗的有效方法。在一项包含19项回顾性研究(共313例患者)的荟萃分析中，利妥昔单抗治疗ITP的完全缓解(血小板计数大于150×109／i。)率为46．6％，缓解(血小板计数大于50x 109／L)率为62．5％。利妥昔单抗治疗ITP的中位起效时间4～6周，中位维持时间10．5个月，利妥昔单抗治疗获完全缓解的患者中，1／3患者的缓解期超过1年，脾切除不影响ITP患者对利妥昔单抗的治疗反应。2003年欧洲ITP诊治指南推荐利妥昔单抗用于治疗对其他治疗无效并且确需提高血小板计数的ITP患者(如有活动性出血)。2008年的一项多中心前瞻开放性单臂2期临床试验，观察利妥昔单抗治疗ITP的长期缓解率，治疗后2年33％患者血小板计数大于50×109／L，40％患者血小板计数大于30×109／L，无需其他治疗。Zaja等应用标准剂量利妥昔单抗联合大剂量地塞米松治疗初诊成人ITP取得了较高的缓解率，持续有效率(治疗6个月后血小板维持50×109／L以上)63％，3～4级不良反应率高于单用地塞米松组(10％VS 2％)，但严重不良事件发生率相似。国内外文献也有报道小剂量利妥昔单抗治疗ITP，即100 mg静脉滴注，每周1次，共4次。小剂量利妥昔单抗治疗的反应率与标准剂量相近，但起效时间更长。目前还不知道利妥昔单抗治疗ITP的适合剂量，由于利妥昔单抗价格昂贵，并且有一定不良反应，所以未来需要进行关于利妥昔单抗治疗ITP剂量的对照研究，以寻找最佳剂量。需要注意的是活动性的乙型及丙型肝炎是利妥昔单抗治疗的禁忌证。•脾切除治疗无效患者，血小板计数高于10×109／L不伴出血或只伴轻微出血症状可以观察；血小板计数低于10×109／L或者有明显出血症状的患者需继续治疗。
4促血小板生成药物
是近年发展较快的一类药物，包括血小板生成素(TPO)、TPO拟肽和非肽类TPO类似物。2008年底安进公司的罗米司亭(romiplostim，Nplate，AMG531)和葛兰素公司的艾曲波帕(eltrombopag)经美国FDA快速通道获准上市，国内三生公司的重组TPO(rhTPO)于2010年批准用于ITP的治疗。此类药物的耐受性良好，不良反应轻微，但是要注意骨髓纤维化，以及血栓形成的风险。重组TPO(rhTPO)：国内多中心随机对照临床试验，应用rhTPO治疗糖皮质激素无效的ITP患者，有效率60％，rhTPO相关的不良事件发生率13．6％，主要有轻度嗜睡、头晕、过敏样反应和乏力等，不良反应轻微，患者可耐受。剂量1．0 btg•kg-1•d叫×14 d，血小板计数≥100×109／L时停药。
罗米司亭：罗米司亭属TPO拟肽，在体内的生物学效应与TPO极为相似，美国FDA批准本品上市是基于其对慢性ITP成人(脾切除和脾未切除)患者2项关键的平行安慰剂对照的Ⅲ期临床研究有效性和安全性数据。治疗组总有效率为83％，在治疗期间(6个月)血小板计数持续升高。罗米司亭对未切脾和切脾患者的疗效相近(脾未切除患者88％，脾切除患者为79％)。并且罗米司亭治疗组患者的出血发生率较安慰剂组显著减少。2010年底，报告了罗米司亭长期治疗的安全性和有效性。观察周期为2004年8月一2010年1月，共277周，罗米司亭每周1次皮下注射，根据血小板计数调整用量，使血小板计数维持在(50～200)×109／L。292例患者中女性占63％，诊断ITP的中位时间4．9(0．6～46．4)年，32．5％已行脾切除。接受罗米司亭治疗的中位时间78(1～277)周，治疗后大部分患者(94．5％)血小板计数高于50×109／L。经过了超过5年的观察，未见新的安全问题，大部分不良反应为轻到中度且与治疗无关。仍然存在的安全问题：血栓事件(但随观察时间的延长其发生率未增加)；11例患者出现骨髓纤维化；2例出现罗米司亭中和性抗体，但抗体与TPO无反应。
艾曲波帕：艾曲波帕为非肽类TPO类似物，是一种小分子物质，可以与TPO受体的跨膜部分结合，促进巨核细胞增殖和分化。片剂，建议欧美人50 mg／d，口服1次，饭前l h或饭后2 h，东亚人剂量减半，可以从25 mg／d开始，根据血小板计数调整剂量，使血小板计数维持在≥50×109／L，最大口服剂量不超过75 mg／d。其随机对照的Ⅲ期临床试验结果显示，成人慢性ITP(包括切脾以及未切•脾的患者)的有效率为59％，明显优于对照组。2010年底，关于艾曲波帕长期治疗的安全性和有效性的临床研究报告了初步的结果。观察周期是2006年6月--2010年2月，接受艾曲波帕治疗的中位时间100周，87％的患者治疗后血小板计数≥50×109／L，血小板升至50×109／L以上的中位时间2周，并且在第164周患者血小板计数仍持续≥50×109／L。证明艾曲波帕能够有效地升高并维持ITP患者的血小板计数≥50×109／L，减轻患者出血症状，不良反应一般可以耐受，有些患者已服用艾曲波帕超过3年。主要的不良反应为肝功能和胆红素的升高以及血栓事件。接受艾曲波帕治疗1年的患者骨髓活检未见纤维组织增生，目前该临床试验还在进行中，仍将继续观察骨髓活检情况。
5利妥昔单抗的联合用药
虽然利妥昔单抗治疗ITP的持续缓解时间长，但起效慢。目前国内外学者正在探索利妥昔单抗的联合治疗，即选用一种起效快，作用机制不尽相同的药物与利妥昔单抗联合应用，做到作用机制互补，起效时间互补，以期达到尽快提高患者血小板至安全水平，同时提高患者持续反应率。最近Wiley等报道2例ITP应用罗米司亭和利妥昔单抗联合治疗，取得较好效果。国内正在进行TP0联合利妥昔单抗以及IL．11联合利妥昔单抗的临床试验，利妥昔单抗与TPO或TPO受体激动剂联合，二者机制互补(利妥昔单抗抑制免疫，减少血小板破坏；TPO或其受体激动剂促进血小板生成)、起效时间互补(利妥昔单抗起效慢，持续缓解时间长；而TPO或其受体激动剂起效快，维持时间短)，初步治疗20余例患者取得较好效果，不良反应可以耐受。
总之，近年来有关ITP的发病机制研究取得了较大进展，即体液和细胞免疫介导的血小板过度破坏；体液和细胞免疫介导的巨核细胞数量和质量异常，血小板生成不足。所以ITP的治疗目的由过去的免疫抑制为主，更新为现在的阻止血小板过度破坏(免疫抑制)和促血小板生成(促血小板生成药物)两个方面。鉴于此，国际ITP工作组更新了ITP的治疗指南，国内也于近日发表“成人原发免疫性血小板减少症诊治的中国专家共识”，ITP的治疗理念以及治疗方法的进展必将对ITP患者的生存及生活质量的提高产生积极的影响。
(收稿日期：2011—05—10)