ITP确诊前建议需做的18种疾病排查 （三）

下雨天

NO9. 朗罕细胞组织细胞增生症

      朗格汉斯细胞的组织细胞增多症(langerhans’cell histiocytosis，LCH)又名朗格汉斯细胞肉芽肿(Langerhan-cell granulomatosis)为一种朗格汉斯细胞增生性疾病，侵犯皮肤和皮肤外的器官。1953年Lichtenstein将Letterer-siwe病(LSD)，Hand-schüller-christian病(HSCD)和嗜酸性肉芽肿三病统一为组织细胞增生症X 1名。其中X用来指分化尚不明的一种细胞。组织细胞一名则指由骨髓衍生出的一族具有吞噬性或免疫相关活性的树枝状细胞。朗格汉斯细胞为其中之一。其他尚有未定类细胞，交错细胞(interdigitating cell)和滤泡-树枝状细胞。

症状体征

　　1、Letterer-Siwe病(LSD)  为急性播散性朗格汉斯组织细胞增生症，损害广泛，多脏器受累，全身症状加重，婴儿期发病，1/3病例在出生后6个月内发病，2/3中的大多数亦在2岁内发病，偶可见于较大儿童及成人。80%患者发生皮肤损害，常为本病首发症状，有诊断价值。典型皮损为小而半透明丘疹，皮损广泛而密集，直径1～2mm，略高起，颜色为淡褐色，表面被覆鳞痂，常伴发瘀点，好发于头部、躯干和皱褶部(耳后、腋窝和阴部)；发生于头部者，皮损倾向融合，呈脂溢性皮炎样外观；发生于皱褶部者，类似擦烂。黏膜可见糜烂和溃疡，但罕见。此外尚可见甲沟炎，甲皱襞破坏、甲剥离、甲下角化过度和甲床紫癜纹，以上甲症状表明预后良好。出现紫癜则提示预后不良。本病系统性症状常见者为肺受累，见于1/2以上的患儿，可有呼吸困难，发绀、气胸、肺脏可显示典型蜂巢外观；肺损害症状不一，轻者可无症状，重者可以致死。肝肿大为常见系统性损害，严重者特别是伴发黄疸者，则预后不良。

　　脾大不常见。25%～75%的致死病例，可见淋巴结肿大。60%患者发生骨损害，常见于扁骨、椎骨和颅骨。溶骨性损害可无症状或伴发疼痛和功能性损伤，通常呈多发性，并逐渐出现。慢性中耳炎常见。造血系统受累罕见，如发生自发性血小板减少症和严重贫血则常致死亡。患者常有发热，病情发展迅速，总的来说预后不良。但偶亦见仅有皮损而无系统症状者，则预后良好。

　　2、Hand-schüller-christian病(HSCD)  为慢性播散性朗格汉斯组织细胞增生症，70%的病例发生于生后2～7岁，91%患者发生于30岁前。典型系统性症状为尿崩病，突眼和骨损害，但其中任何1个或全部症状均可缺无。其中骨损害最常见，约有80%病例发生。好发于颅骨，特别是颞顶骨，损害呈局限性溶骨区，呈典型地图状外观。下颌骨溶骨性损害亦常见，乳突区骨损害可引起中耳炎。尿崩症见于50%以上的病例，常见于颅骨和眶骨受累的患者。突眼症发生较晚，见于10%～30%的患者呈单侧或双侧。少于20%患者可见肺浸润；肝肿大和淋巴结肿大罕见。约1/3患者出现皮肤损害。皮损分3型，最常见者为浸润性斑块，可形成溃疡，特别是腋窝、腹股沟、口腔、阴唇，其次为像Letterer-siwe病所见的广泛性有融合趋势的鳞屑或结痂性丘疹，第3型皮损罕见，呈散在柔软的淡黄色丘疹性黄色瘤，后者在临床和组织病理上均与幼年性黄色肉芽肿不易区别，需借助免疫组化及电镜检查加以区分。本病病程常长达数年，不经治疗约30%患者可致死亡。

　　3、嗜酸粒细胞肉芽肿(eosinophilic granuloma)  为慢性局限性朗格汉斯组织细胞增生症。为朗格汉斯细胞增生症中的最良型。多见于5～30岁的男性患者。骨肉芽肿损害常呈单发性，好发于颅骨穹隆、肋骨、脊柱、骨盆、肩胛骨和长骨。除非发生自发性骨折和(或)中耳炎损害、骨肉芽肿损害不易被发现。如损害出现症状时，可有局限性疼痛、压痛和软组织肿胀。皮肤黏膜损害罕见，可分2型，1型为像在Letterer-siwe病和Hand-schüller-christian病中所见的广泛性结痂性丘疹或为1至数个像在Hand-schüller-christian病中所见的红色浸润性斑块，倾向形成溃疡。2型皮损可同时出现。本病呈慢性经过，有自愈倾向，在罕见情况下，嗜酸性粒细胞肉芽肿可发展为Hand-Schüller-christian病。

NO10. 病毒感染

      能在人体寄生繁殖，并能致病的病毒引起的传染病。主要表现有发热、头痛、全身不适等全身中毒症状及病毒寄主和侵袭组织器官导致炎症损伤而引起的局部症状。

病因

       人类的病毒性感染十分普遍,如在第三世界国家中,成人几乎都感染过单纯疱疹病毒；其他如病毒性上呼吸道感染也很普遍，几乎人人都患过此病。人体的病毒性感染多数呈隐性感染（指人体感染病毒后，不出现症状，但可产生特异性抗体）。少数为显性感染（指人体感染病毒后，出现症状）。显性感染中多数病毒性感染表现为急性感染，发病急、病程短，多在1～2周内自愈，少数表现为潜伏性感染（如疱疹病毒感染等）和慢性感染（如乙型肝炎病毒感染等）。此外，尚有一类慢感染或称慢病毒感染，如库鲁病等。其中一部分病原明确为病毒，还有一类可能是其他因子（如蛋白质感染因子）。少数病毒如巨细胞病毒、风疹病毒等可通过胎盘感 染胎儿，造成先天性感染，引起死胎、流产、早产及先天性畸形，是当前优生学研究的重要课题。多数的研究证明，某些病毒感染与肿瘤的发生有关，如伯基特氏淋巴瘤及鼻咽癌与EB病毒感染有关，原发性肝癌与乙肝病毒感染有关，子宫颈癌与有关等。病毒性感染可以通过呼吸道、消化道、皮肤粘膜、眼及泌尿生殖器和胎盘传播。在病毒性感染病人中，儿童多于成人。病毒性感染的病人，多数均能自愈。严重感染的病人可发生死亡及遗留后遗症。病毒的侵入途径主要有以下几种：①呼吸道。含有病毒的空气飞沫由口，鼻吸入呼吸道。通过这种途径传播的有流感病毒、腺病毒、麻疹病毒等。②消化道。含有病毒的粪便通过污染的水、食物、用具、手和苍蝇传播，由口进入消化道。通过这种途径传播的有甲型肝炎病毒、轮状病毒等。③皮肤。病毒通过皮肤外伤、注射处、节肢动物叮咬伤口和动物咬伤创口等进入人体。通过这种途径传播的如狂犬病毒、乙型肝炎病毒、 HIV、虫传病毒等。④眼、口和泌尿生殖道。含有病毒的分泌物直接接触这些部位（如阴道性交、口淫、手－生殖器－口接触等）从而引起感染。通过这些途径感染的病毒有单纯疱疹病毒、腺病毒、 HIV等。⑤胎盘。病毒经母体通过胎盘感染胎儿。如风疹病毒、巨细胞病毒和乙肝病毒等。

附EB病毒简介:

      EB病毒是Epstein和Barr于1964年首次成功地将Burkitt非洲儿童淋巴瘤细胞通过体外悬浮培养而建株，并在建株细胞涂片中用电镜观察到疱疹病毒颗粒，认为该病毒是多种恶性肿瘤（如鼻咽癌）的病因之一，它主要感染人类口咽部的上皮细胞和B淋巴细胞。在中国南方鼻咽癌患病人群中大多都检测到有EB病毒基因组存在。本病分布广泛，多呈散发性，亦可引起流行。病毒携带者和病人是本病的传染源。经口密切接触为主要传播途径，飞沫传播虽有可能，但并不重要。发病以15～30岁的年龄组为多，6岁以下多呈不显性感染。全年均有发病，似以晚秋初冬为多。一次得病后可获较持久的免疫力。

引发病症

EB病毒感染引起的相关疾病：

非肿瘤性疾病

     1、传染性单核细胞增多症

      患者感染EBV后多数表现为IM。1968年首次发现该病毒是引起IM的病源 ，后经血清流行病学等研究得到证实。该病是所知道的由EBV直接引起的唯一疾病，有以下理论依据：(1)此种病毒只能在淋巴网状系统的细胞中生长增殖；(2)培养过程中该病毒能刺激淋巴细胞的增生；(3)急性期周围血淋巴细胞可培养出EBV；(4)患者血清中具有高滴定度EBV的特异抗体，并可长期存在；(5)无此特异抗体者对此病易感,而抗体阳性者则不发病。IM主要症状表现为：发热、咽痛、皮疹、肝脾淋巴结肿大，血液系统改变可以累及三系，但主要以白细胞改变较多，大多白细胞总数增高，可出现异常淋巴细胞。

    2、口腔白癍

     多发生在免疫功能缺陷病人。在病变上皮的上层可检测到EBV增殖期抗原及病毒DNA。

    3、X染色体相关的淋巴增生综合征（XLP）

    是一种罕见的与X染色体相关的免疫缺陷性疾病，仅见于男孩。EBV感染后常引发致死性IM或恶性淋巴瘤。

    4、病毒相关性噬红细胞增多症

    这是一种反应性组织细胞增多症。临床上主要表现有高热，肝、脾、淋巴结肿大，肝功能异常，凝血障碍，外周血常规全血细胞减少、无异形淋巴细胞，骨髓中吞噬红细胞现象多见。血清学检查有抗VCA-IgG和抗VCA-IgM、抗EA-IgG增高，但抗EBNA抗体缺乏,符合EB病毒急性感染表现。

肿瘤性疾病

    1、Burkitts淋巴瘤

    EBV是英国病毒学家Epstein及Barr等在1964年首次从非洲儿童Burkitt's淋巴瘤的细胞中分离出来，与Burkitt's淋巴瘤的相关性勿庸置疑。Burkitt's淋巴瘤分为地方性和散发性两种。前者主要见于非洲中部的儿童，病变部位多见于颌部，亦见于眼眶、中枢神经系统和腹部，小无裂B细胞为其形态特征。几乎所有的地方性病例都与EBV有关；而散发的Burkitt's淋巴瘤仅有15%-20%与EBV有关，近几年又发现了许多与EBV相关淋巴瘤的新亚型。

   2、霍奇金病（HD）

   传统上将其分4型：以淋巴细胞为主型、混合细胞型、结节硬化型和淋巴细胞消减型。其中混合型与EBV关系密切，病毒检出率可达96%，而结节硬化型及以淋巴细胞为主型的检出率分别为34%和10%。HD与EBV的关系的密切程度有地域及年龄差别。秘鲁、洪都拉斯、墨西哥等拉丁美洲国家HD中EBV的阳性率高于欧美国家。在中国，90%以上的儿童HD与EBV有关，特别是10岁以下的儿童病例95%检测到了EBV，且与组织亚型无关，许多资料显示,IM的患儿罹患HD的危险性是对照组的5倍。

   3、鼻咽癌（NPC）

   NPC是与EBV密切相关的恶性肿瘤中最常见的一种，也是研究报道最多的一种，中国南方是NPC高发区，儿童鼻咽癌的早期症状中由鼻咽原发灶所引起的症状并不明显，且病儿对由此引起的不适不懂申诉，加上一般临床医师对儿童病例认识不足，容易漏诊。虽然EBV与NPC的发生关系密切，但尚无动物实验证明单独EBV可引起上皮性癌，无法证明EBV是NPC的唯一病因。

   4、9 NK/T细胞淋巴瘤 NK/T细胞淋巴瘤（natural killeri T-cell lymphoma）  

   被认为是自然杀伤细胞来源的侵袭性肿瘤，约2/3的病例发生于中线面部．1/3发生于其他器官和组织，如皮肤、胃肠道和附睾等。对于发生于鼻部的该肿瘤，旧称所谓的恶性肉芽肿．现已废弃，改称鼻NK—T细胞淋巴瘤(nasal NIUT-cell lyrnphoma)；发生在其他部位者称为结外鼻型NWT细胞淋巴瘤。在中国，该肿瘤约占所有NHL的15%，属EB病毒相关淋巴瘤。

病理改变该肿瘤的基本病理改变是在凝固性坏死和混合炎细胞漫润的背景上，肿瘤性淋巴细胞散布或呈弥漫性分布(图9-15)。瘤细胞大小不等、形态多样，细胞核形态不规则，核深染+不见核仁或呈圆形，染色质边集，有1-2个小核仁。瘤细胞可漫润血管壁而致血管腔狭窄或闭塞。

    免疫表型和细胞遗传学肿瘤细胞表达部分T细胞分化抗原如CD2、CD45RO、胞质型CD3 (CD3s)；表达NK细胞相关抗原CD56，以及细胞毒性颗粒相关抗原，如T细胞内抗原1 (T-cell intracelUlular antnigenl，TIA-1)、穿7L素(perCorin)和粒酶B(STanzyme B)筹。T细胞受体基因重排检测呈胚系构型。绝大数病例可检出EB病毒的DNA的克隆性整合和EB病毒编码的小分子量RNA( EBER)。NIUT细胞淋巴瘤可出现多种染色体畸变，其中最常见的是6q缺失。[1]

其它疾病

     除了以上介绍的与EBV关系比较密切的疾病外，还有一些儿科疾病中也查到EBV感染，如：与免疫功能受损有关的平滑肌肉瘤、大细胞间变性淋巴瘤、恶性组织细胞增生症、类风湿性关节炎、川崎病、肾小球肾炎、肾病综合征、病毒性心肌炎、心包炎、急性特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化、病毒性脑炎、格林-巴利综合征、再生障碍性贫血、呼吸系统感染等疾病。

NO11. 肿瘤骨髓转移

      骨髓转移癌(metasticcarcinomaofbonemarrow)指髓外组织或器官中的恶性肿瘤转移到骨髓内，导致骨髓造血功能障碍。

【病因】
　   其常见的原发肿瘤为乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、冒痛、食管癌等，儿童以神经母细胞瘤为多见。由于正常骨髓组织被肿瘤组织替代，致骨髓正常造血功能衰竭，部分患者存在髓外造血。
　　
【临床表现】
　　与原发病有关，但一般均有骨痛、发热、消瘦、贫血、出血等表现。其中骨骼疼痛常较突出，可有病理性骨折。肝、脾、淋巴结肿大，此外有的患者由于高钙血症引起昏迷、免疫低下继发感染等等。
　　
【诊断和鉴别诊断】
　　骨髓转移癌的诊断要点见下表，此外还要结合其他检查查找恶性肿瘤的原发病灶。本病的实验室检查具有特异性，所以不会与其他疾病混淆，但是有时需与恶性淋巴瘤骨髓侵犯、急性白血病等加以鉴别。

检验诊断
　　骨髓转移癌(瘤)的实验室榆查包括血常规检查、骨髓常规检查、细胞化学染色、组织活检、肿瘤标志物检查等，其中骨髓常规检查是诊断骨髓移癌(瘤)最重要的实验室检查手段，但不能确定原发灶。
　　

【血常规检查】
　　红细胞数和血红蛋白量常减少，血小板数减少或正常，白细胞数减少、正常或增多，MCV、MCHC、MCH常正常。血涂片白细胞分类时可见粒细胞核左移(即中性杆状核粒细胞比例增加，甚至出现幼粒细胞)，有时可见幼红细胞。当恶性肿瘤发生转移时，一般血涂片中找不到癌(瘤)细胞，只有恶性肿瘤的晚期发生广泛转移时，血涂片中才可见癌(瘤)细胞。但罹患小圆细胞肿瘤的儿童，尤其是神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、成神经管细胞瘤时，血涂片内就易检出癌(瘤)细胞。网织红细胞计数常轻度增加，绝对值减少。
　　

【骨髓常规检查】
　　多数表现为“增生减低”(可能是由于骨髓中肿瘤细胞大量增生，骨髓液黏稠而较难被抽吸所致)，少数表现为增生活跃或明显活跃(如神经母细胞瘤)。低倍镜下常易见数量不等、成堆的转移癌(瘤)细胞，少数呈散在分布；神经母细胞瘤骨髓转移时，典型者成堆的神经母细胞呈菊花状排列。转移癌(痛)细胞形态因原发肿瘤病理类型不同而不同，其胞体常明显大小不一，(多数大)，边缘常不规则、不清晰；浆量多少不一，呈深蓝色、淡蓝色或淡红色，可有空泡；胞核不规则、圆形或椭圆形，胞核大小不一(多数大)，为单核、双核、多核、不规则核，核染色质细致，核仁常大而清楚。如为腺痛转移，常有胞体大小较一致、核形较规则、胞质丰富等特点，见彩图23-1。有的癌(瘤)细胞非常容易破损，推片时易被推破，故涂片上易检出裸核簇或单个裸核。个别神经母细胞瘤骨髓转移时，细胞以散在分布为主，从细胞形态学上与急性白血病(如急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病等)很相似，所以要注意两者鉴别，但有时很难鉴别，需要结合临床及其他检查。
　　骨髓中找到转移癌(瘤)细胞即可确诊为骨髓转移癌，但通过骨髓检查不能确定癌(瘤)细胞的原发灶。骨髓转移癌(瘤)细胞形态特点取决于原发灶病理类型。怀疑骨髓转移癌的标本要观察所有送榆的涂片，尤其是血膜的边缘部位。由于恶性肿瘤骨髓转移者，做骨髓穿刺时常有干抽现象，一个穿刺部位未找到癌(瘤)细胞不能排除骨髓转移可能性，须多部位穿刺。有时骨髓中非造血细胞、造血细胞也成堆分布，因此要注意观察、鉴别，而不要将它们误认是转移(瘤)细胞。
　　
【细胞化学染色】
　　①POX染色：转移癌(瘤)细胞呈阴性；②PAS染色：通常呈阳性，尤其足腺癌，常呈强阳性。这两种细胞化学染色结果对骨髓转移痛(瘤)无特异性，但对于形态学不典型的患者有辅助意义。如癌(瘤)细胞呈散在分布为主者，要注意与急性髓细胞白血病等鉴别，必要时加做酯酶染色。
　　
【组织活检】
　　骨髓活检显示骨髓转移癌的浸润呈局灶性或弥散性，基质内常有网硬蛋白和胶原蛋白纤维增生，癌(瘤)细胞与基质的比例不一，当骨髓转移伴严重骨髓纤维化时，常合并骨硬化。由于骨髓穿刺常“干抽”，骨髓活检有助于诊断．发现转移癌细胞，多部位骨髓活检可提高诊断率。如同时有其他组织的浸润，那么相应组织的活检显示有痛(瘤)细胞浸润。
　　
【肿瘤标志物检查】
　　通过一系列的肿瘤标志物检查可筛选出何种恶性肿瘤的可能性。
　　
【其他检查】
　　血清碱性磷酸酶升高，血钙、磷水平升高等；通过影像学检查(包括X平片、CT、MRI)可发现骨质破坏、骨硬化，这对疾病诊断也很重要。
　　从实验室角度来说，骨髓转移癌(瘤)的诊断不困难，通过骨髓常规检查一般均町明确诊断，必要时结合骨髓活榆、细胞化学染色，骨髓转移癌(瘤)的实验室检查简单流程见图23-2。但要排除急性髓细胞白血病等疾病的可能。

NO12. 溶血尿毒综合征

    Gasser(1955)首先报道5例儿童发生溶血性贫血、急性肾功能不全和血小板减少等综合表现。以后对这种具有三联综合征者称为溶血尿毒症综合征(haemolytic uraemic syndrome，HUS)，也有人称其为微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia)。典型的HUS系一种伴有红细胞形态异常、临床以溶血性贫血、血小板减少、急性肾衰竭为特征的综合征。婴幼儿多见，是儿童急性肾功能衰竭的主要原因之一，也见于成人。若不及早诊治，常可危及生命。

症状体征

　　HUS在任何年龄均可罹病，但主要发生在幼儿及儿童。性别无明显差异，但成人以女性为多。可能与妊娠易发生HUS有关。农村较城市多见。通常呈散发性，一年四季均有发病，但以晚春及初夏为高峰。病情轻重不一，且有不同的变异性。

　　1、前驱症状  典型者有前驱症状。以胃肠症状为主要表现，如食欲不振、呕吐、腹泻、腹痛，伴中等度发热。少数有严重血便。1/3小儿有上呼吸道感染症状。此期一般1～7天，然后经过1～5天无症状期进入急性期。

　　2、急性期表现  急性期典型所见是溶血性贫血、血小板减少和急性肾功能衰竭。

　　(1)溶血性贫血：溶血性贫血表现为短期内血色素明显减少，贫血的程度与急性肾衰的严重程度不一致。小儿表现为面色苍白，黄疸一般不明显，或仅面部呈柠檬黄色。病初2周内可屡有溶血危象发作，于数小时内血红蛋白即可下降30～50g/L。检查末梢血象白细胞及网织红细胞增高，血涂片可见异形红细胞及红细胞碎片，红细胞可呈三角形、盔甲型、芒刺型。血非结合胆红素升高。红细胞寿命缩短，平均为3天。贫血持续1～3周后逐渐恢复。

　　(2)血小板减少：90%患者有血小板减少，主要由于外周破坏增加所致，血小板存活时间由正常的7～10天缩短为1.5～5天。血小板减少一般持续7～14天，少数恢复较慢。由于血小板减少而有出血倾向，表现为鼻出血、牙龈出血、皮肤瘀点或小血肿、呕血、便血、咯血、眼底出血、甚至脑出血。

　　(3)急性肾功能衰竭：肾损害导致轻重不一的急性肾功能衰竭，轻者仅暂时性尿量减少、轻度肾功能减退，有时称为实验室性溶血尿毒综合征。重者呈少尿型，少尿可持续2天～8周，尿检查有蛋白、红、白细胞及管型。与此同时出现其他急性肾衰的症状，如氮质血症、高钾血症、代谢性酸中毒、高血容量、高血压等。由于溶血大量红细胞破坏释出尿酸，故易出现高尿酸血症。一部分病例由于严重贫血、少尿、高血压、电解质紊乱等而诱发充血性心力衰竭、心律失常、心跳骤停而致死。HUS慢性肾功能衰竭的发生率为10%～40%，需长期透析治疗以维持生命。

　　(4)神经系统症状：HUS可累及中枢神经系统，部分患者有程度不一的神经精神症状，如头痛、嗜睡、易激惹、肌震颤、惊厥、甚至昏迷。部分病例遗留神经系统后遗症，如行为异常、学习困难，严重智力减退，甚至癫痫发作。

　　(5)其他表现：侵犯心脏者由于心肌内微血管血栓导致心肌坏死，引起心力衰竭、心律失常，重者发生猝死。肺内微血管血栓可导致胸闷、咯血、肺功能不全等表现。

　　3、变异型HUS

　　(1)家族性HUS：家族性病例发病除遗传因素外，可能共同遭受环境中致病因子而发病。

　　(2)复发或反复性HUS：复发时很少有典型的前驱症状。成年妇女的复发常发生在孕期，病死率高达30%。

　　(3)产后型HUS：多有流感样征群、吐泻、或尿路感染等症状，病情重者预后差。

                                                                                                                                                                                                                                ITP家园网站整理